利伐沙班對非瓣膜性房顫患者抗凝治療的療效觀察

沈陽醫學院沈洲醫院干診二科（沈陽110002） 滕 旭 劉麗敏

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常，并且有很高的致殘率和致死率［1］。我國30歲以上人群房顫患病率是0．77%，據此估計我國約有800萬房顫患者［2］。國內研究表明：北京地區非瓣膜性房顫患者年缺血性卒中發病率為5．3%［3］。年齡每增加10歲，房顫的發病率增加1．4倍［4］，80歲以上合并房顫腦卒中的患者達到25%，即每1000人每年發生40次腦卒中［5］。華法林能有效防治血栓栓塞病，其療效已被世人公認［6］，但我國現實情況是華法林使用率非常低。2004年的資料顯示：我國房顫患者華法林使用率僅為1．7%［2］，遠低于發達國家水平［7］。由于其治療窗口狹窄，出血風險高，影響因素多，個體差異大，很多醫生望而止步。利伐沙班的藥代動力學和藥效學參數較少受性別、體重或年齡的影響，較少發生與其他藥物的相互作用，每天1次固定劑量，無需監測特殊血液指標，是一種比較理想的口服抗凝新藥。我院于2009年8月至2010年4月對172例非瓣膜性房顫患者比較使用利伐沙班及華法林預防抗凝治療，以觀察其有效性和安全性，現分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 選擇我院門診及住院非瓣膜性房顫患者172例，排除以下疾?。孩俪鲅约膊』蜓“鍦p少；②近一年內有消化道或泌尿道出血史；③出血性腦卒中史或半年內有新發缺血性腦卒中；④近期（3個月內）有外傷、手術、心肺復蘇及穿刺史；⑤有其他嚴重疾病如：惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病、嚴重肺疾病。并根據房顫患者發生缺血性腦卒中的風險CHADS2評分〔C：心力衰竭，積1分；H：高血壓病，積1分；A：年齡＞75歲，積1分；D：糖尿病，積1分；S：卒中或短暫腦缺血發作（TIA）史，積2分〕進行估算。隨機分為兩組，其中利伐沙班組86例（男51例，女35例），年齡45～81歲，平均73．3歲，CHADS2評分：2．71分；華法林組86例（男49例，女37例），年齡43～80歲，平均72．9歲，CHADS2評分：2．68分。觀察時間1年。兩組患者治療前在性別、年齡、體重、血、尿、便常規及大便潛血，肝、腎功能、血脂、凝血酶原時間以及CHADS2評分等方面均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者入選后均檢查血、尿、便常規及大便潛血，肝、腎功能、血脂、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、心電圖、超聲心動圖，有腦卒中史者行頭CT檢查。

利伐沙班組給予利伐沙班20mg，1次／d，每天上午餐后頓服，其中中度慢性腎功不全者（內生肌酐清除率在30～49ml／min之間）給利伐沙班15mg，1次／d。華法林組初始劑量2．5mg，1次／d，每3天復查INR，根據INR逐漸加量，每次加量0．5mg，每次調整劑量后每3天復查INR，INR目標值定為2．0～3．0，INR達到預定目標的華法林劑量作為維持劑量并長期服用。當INR連續3次穩定在2．0～3．0時每月測INR 1次，根據INR調整華法林用量。

3 觀察方法 每兩周進行一次隨訪，隨訪期為1年。記錄：①任何部位發生的血栓栓塞；②各種自發出血現象，分為輕微出血（如齒齦滲血、皮膚出血點／淤斑、結膜出血點、鏡下血尿、痰中帶血）；少量出血（如肉眼血尿、咯血／嘔血、血便／黑便、陰道出血等）和嚴重出血（如一次出血量≥300ml，出血性腦卒中等）。

4 統計學處理 本組對所有數據采用SPSS11．5統計軟件進行處理分析，組間比較采用卡方（χ2）檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結 果

1 兩組患者血栓發生率比較 見附表。172例患者中有7例發生栓塞，發生率為4．07%。其中利伐沙班組發生血栓栓塞為3例（占3．49%），腦栓塞3例；華法林組發生血栓栓塞4例（占4．65% ），其中腦栓塞3例，腸系膜動脈栓塞1例。利伐沙班組與華法林組在血栓栓塞事件發生率無顯著性差異（P＞0．05）。

2 兩組患者出血發生率比較 見附表。輕微出血：利伐沙班組1例（1．16%），華法林組5例（5．81%）；少量出血：利伐沙班組1例（1．16%），華法林組3例（3．49%）；嚴重出血：華法林組1例（1．16%）。利伐沙班組較華法林組出血發生率明顯降低（P＜0．05），且無嚴重出血事件發生。

附表 兩組患者治療后栓塞和出血發生情況［n（% ）］

討 論

房顫時由于心房喪失了節律性機械收縮，使舒張期左房血流速度明顯下降，血流淤滯，左房擴大，左室功能障礙；心房內膜損傷、凝血和纖溶系統失衡、血小板活化等因素均在左房血栓的形成過程中發揮了重要的作用［8～10］。

血液凝固過程包括內源性凝血途徑、外源性凝血途徑以及共同凝血途徑。內源性凝血途徑先后經過Ⅻ因子、高分子量激肽原、Ⅺ因子、前激肽釋放酶、Ⅸ因子、Ⅷ因子及Ca2＋的參與，形成Ⅸa－Ca2＋－Ⅷ復合物，并催化Ⅹ因子轉變為具有較強酶活性的Ⅹa因子。外源性凝血途徑是組織因子（即Ⅲ因子）與Ⅶ因子Ca2＋的參與下，形成Ⅶa－Ca2＋－Ⅲ復合物，并催化Ⅹ因子轉變為Ⅹa因子。共同凝血途徑是Ⅹa生成后的凝血過程，主要包括凝血酶的生成和纖維蛋白形成兩階段：Ⅹa因子在Ca2＋的輔助下，與Ⅴ因子結合成Ⅹa－Ca2＋－Ⅴ復合物，并且催化凝血酶原轉變為凝血酶；纖維蛋白原在凝血酶的作用下水解，轉變為纖維蛋白單體，Ⅷ因子在Ca2＋、凝血酶、Ⅹa因子作用下轉變為ⅩⅢa因子，而后者又與Ca2＋共同作用，使纖維蛋白單體轉變為穩定的纖維蛋白多聚體，并在血小板作用下，使血塊進一步收縮，形成更堅固的血凝塊，完成凝血過程。

在各種凝血因子中，Ⅹa因子位于凝血瀑布中的關鍵部位，也是目前抗凝治療研究中相當有前景的靶向位點［11］。Ⅹa因子是內源性及外源性凝血途徑的匯合點，并且催化凝血酶原轉變為凝血酶［12］。另外，Ⅹa因子在Ⅴ因子的共同參與下合成凝血酶原復合物，附著于血小板表面，而該復合物能使凝血酶原的活化提高幾個數量級——與單獨Ⅹa因子相比，凝血酶原復合物的催化效率可以提高約300000倍［11，13］。因此，通過抑制Ⅹa因子的作用能夠抑制凝血酶的產生，從而影響凝血酶介導的凝血過程以及血小板活化。還有觀點認為，與位于凝血瀑布下游的凝血因子如凝血酶原相比，抑制Ⅹa因子的抗凝作用可能更為有效［14］。

作為口服的Ⅹa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對游離和結合的Ⅹa因子均具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，同時無需ATⅢ介導［12］。體外試驗顯示：與其他相關絲氨酸蛋白酶相比，利伐沙班對Ⅹa因子的選擇性高達10000倍，同時能夠有效抑制Ⅹa因子參與的凝血酶原復合物活化。Ⅹa因子抑制劑作用于內、外源性凝血途徑的結合點，因此，利伐沙班能同時延長凝血酶原時間（PT）以及部分活化凝血活酶時間（APTT），其中以PT延長更為明顯。在健康志愿者單次（1．25～80mg）以及每日兩次（5～30mg／次）劑量的研究中發現，利伐沙班起效快，在服藥后2～4 h即達到最大藥物濃度（Cmax），半衰期（T1／2）約5～9 h，生物利用度約80%。在所有的劑量組中，利伐沙班的藥物濃度與Ⅹa因子的抑制作用（r＝0．949）以及PT的延長（r＝0．935 都有高度相關性 且不影響出血時間［15，16］。

Kubitza等［17］研究了聯合用藥時萘普生、阿司匹林等非甾體抗炎藥對本品的耐受性以及藥效學、藥動學的影響［18］。結果表明盡管部分患者對二者聯合用藥較敏感，但在重要的項目上二者并沒有表現出具有臨床意義的相互作用。他們的另一項隨機、單盲、安慰劑對照、平行對照試驗［19］，研究極端體重（小于50kg和大于120kg）與性別對本品的影響，發現體重與性別對本品的安全性、耐受性、藥動學及藥效學均無顯著影響。此外，本品與地高辛之間也無相互作用［20］，并且本品不延長QTc間期［21］。

利伐沙班使抗凝劑的使用更簡便、安全，增加了抗凝治療的可操作性。未來將不再需要建立抗凝門診來對患者進行用藥監測，患者可以象使用阿司匹林等抗血小板藥物一樣使抗凝治療變成很常規的治療來預防非瓣膜性房顫所致的血栓栓塞性疾病。

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