EGFR抑制劑治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的Meta分析

張 蓉，陳薇雅，甘潔民，趙 虎，顧兆祥

(復旦大學附屬華東醫院，上海200040)

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)屬于酪氨酸激酶受體，其介導的信號轉導途徑調節細胞的生長、增殖和分化。在癌變的細胞株中發現EGFR酪氨酸激酶區常發生各種突變，這些突變和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)的療效密切相關。2004 年 Paez等［1］和 Lynch 等［2］首先報道了 TKIs對EGFR發生激活突變的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者具有明顯的療效，且女性、非吸煙者、腺癌患者、亞洲人更容易發生EGFR激活突變。近年來，以吉非替尼(gefitinib)和厄羅替尼(erlotinib)為代表的EGFRTKIs已成為晚期NSCLC靶向治療的熱點。2011年“中國肺癌高峰共識會”的與會專家一致認為，具有EGFR突變的NSCLC在生物學行為、治療策略、臨床預后等方面完全有別于沒有EGFR突變的肺癌，應將其從目前的肺癌分類中獨立出來而成為“EGFR突變型肺癌”［3］。本研究通過對Ⅲ期臨床隨機對照試驗的更新資料進行Meta分析，評估EGFR-TKIs或標準化療藥物一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的功效。

材料和方法

一、檢索文獻和提取資料

在PubMed和Embase數據庫中查找相關英文文獻。檢索式為:(lung cancer OR NSCLC)AND(epidermal growth factor receptor OR EGFR)AND(mutation*)AND(tyrosine kinase inhibitor OR TKI)。由2位研究者(有執業資質的副主任和主任醫師)分別閱讀和篩選檢索得到的所有摘要，達成一致后獲取相關摘要的全文，并進一步瀏覽各相關文獻和綜述的參考文獻及引文目錄，以尋找其他相關文獻。另外，還檢索了重大腫瘤學術會議論文集和學位論文等。為盡量保持納入文獻的同質性，制定文獻的納入標準為:(1)2004年1月至2012年3月發表的英文文獻;(2)研究對象為以前未化療的NSCLC患者，EGFR突變陽性(主要為外顯子19的缺失突變或外顯子21上的L858R替代突變);(3)干預組以吉非替尼或厄羅替尼為一線治療藥物;(4)對照組一線常規化療;(5)文中提供了中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和/或總生存期(overall survival，OS)數據;(6)隨機對照的Ⅲ期臨床試驗;(7)當2個或多個研究涉及重復研究對象時，取最新發表的數據;(8)各研究中病例組和對照組的基因型分布進行Hardy-weinberg遺傳平衡檢驗符合Hardy-weinberg平衡。

二、統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1統計軟件。對總有效率(overall response rate，ORR)計數資料選擇相對危險度(risk ratio，RR)作為效應尺度指標，所有時間到事件數據(PFS、OS)用方差倒數和隨機效應模型合并和計算風險比(hazard ratio，HR)，同時計算95%可信區間(confidence interval，CI)。使用方差倒數法需要有每項研究的效應估計值和標準誤，如未能從試驗報告中直接獲得此數據，參照Tierney等的方法計算［4］。RR＞1表示試驗組的效應量大于對照組，而HR ＜1反映試驗組的效應大于對照組。數據間異質性通過Q檢驗和I2評估 ，當Q檢驗 P＜0.1且I2＞50%時認為研究間存在異質性。試驗藥物(吉非替尼和厄羅替尼)效應之間行亞組分析。假設檢驗采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。繪制漏斗圖和計算失效安全系數(fail-safe number，Nfs)以評價是否存在偏倚。

結 果

一、納入文獻中符合標準的文獻7篇［5-11］，共6項研究，1 030例研究對象。表1列出所有納入文獻的一般資料。另外11篇Ⅲ期臨床試驗文獻被排除的原因包括:(1)試驗組TKIs為2線治療［12-15］(4篇)或為 TKIs聯合化療［16-19］(4篇);(2)對照組使用安慰劑而非標準化療［20-22］(3篇)。

二、EGFR突變

從6項研究中提取有效數據，EGFR突變者為1 030例，其中42例未報告突變類型。988例中，外顯子19缺失突變者占54.8%，外顯子21 L858R點突變者占42.8%，其他突變者占2.4%。

三、ORR(6項試驗共975例，WJTOG3405研究［8］中為 117 例)

EGFR-TKIs組ORR 為71.1%(354/498)，明顯高于化療組33.5%(160/477)，差異有統計學意義 (RR=2.19，95%CI=1.68 ～2.15，P ＜0.000 01);吉非替尼與厄羅替尼亞組比較差異無統計學意義(χ2=1.77，P=0.18)，見圖1。

四、PFS(6項試驗共1 030例)

EGFR-TKIs組的中位 PFS為8.4～13.1個月，化療組為4.6～6.7個月。2組比較，EGFRTKIs組PFS長于化療組，差異有統計學意義(HR=0.43，95%CI=0.35 ～ 0.52，P ＜ 0.000 01)。根據不同的TKIs(吉非替尼或厄羅替尼)分別與相應化療組進行亞組分析，吉非替尼或厄羅替尼亞組PFS均長于化療組，差異有統計學意義(HR=0.43，95%CI=0.32 ～0.58;P ＜0.000 01和 HR=0.43，95%CI=0.33～0.55;P ＜0.000 01)。而吉非替尼與厄羅替尼間比較差異無統計學意義(χ2=0.00，P=0.97)，見圖2。

五、OS(5項試驗共876例)

EGFR-TKIs組的OS中位數范圍為19.3～30.9個月，化療組為19.5～30.5個月。2組OS差異無統計學意義(HR=0.98，95%CI=0.81～1.18，P=0.80)，見圖3。

圖1 EGFR-TKIs一線治療NSCLC ORR的Meta分析

圖2 EGFR-TKIs一線治療NSCLC PFS的Meta分析

圖3 EGFR-TKIs一線治療NSCLC OS的Meta分析

六、偏倚評估

1.發表偏倚 發表偏倚漏斗圖見圖4。圖大致呈倒漏斗形，左右基本對稱，提示無發表偏倚或發表偏倚較小。

圖4 Meta分析漏斗圖

2.Nfs評估 根據麥勁壯等［23］計量資料Nfs的估計方法，當P=0.05或P=0.01時，Nfs可用如下公式進行估計:Nfs0.05=(∑Z/1.64)2-k;Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-k，其中k為納入研究(文獻)的個數，Z為各獨立研究的z值;通過統計學軟件SAS 8.0計算得Nfs0.05=109，Nfs0.01=51，Nfs比較大，說明發表性偏倚的影響程度小，提示結論被推翻的可能性較小。

討 論

通過對1 030例EGFR突變的晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs或鉑類為基礎的雙重化療資料Meta分析，得出如下結論:首先，接受EGFRTKIs治療的患者ORR明顯高于接受化療者;其次，EGFR-TKIs治療與化療相比明顯改善PFS;第三，2組相比OS差異無統計學意義。OS的結果可能被一些情況混淆，如較高比例患者接受了不同類型后續治療，尤其是藥物的交叉治療。另外，與化療相比，接受TKIs一線治療的患者有較好的與健康相關的生活質量和較低的毒性反應［24］。

EGFR是目前國內、外研究者公認的一項腫瘤靶向治療分子。目前靶向EGFR的藥物主要有2類:一類是作用于EGFR胞外區的單克隆抗體，這類抗體能與EGFR胞外配體結合部位結合，阻斷EGFR與其配體的結合，從而阻斷下游信號轉導途徑;另一類是作用于胞內酪氨酸激酶活性區域的TKIs，如吉非替尼和厄羅替尼。TKIs主要為小分子喹啉類化合物，能夠與細胞內酪氨酸激酶結構域上三磷酸腺苷位點競爭性結合，可逆性、選擇性地抑制EGFR相關的酪氨酸激酶活性及細胞內磷酸化過程，進而抑制EGFR下游的信號轉導，從而阻斷EGFR誘導的體外腫瘤細胞的生長，加速細胞凋亡、拮抗血管生成、抑制腫瘤轉移、阻斷腫瘤生長［25］。Paez 等［1］和 Lynch 等［2］率先報道了肺癌細胞中EGFR酪氨酸激酶活化致編碼區基因突變是靶向藥物治療奏效的一個必要的前提條件。NSCLC中，EGFR突變可發生在外顯子18～21區，常見為外顯子19的缺失突變或外顯子21上的 L858R 替代突變。IPASS［6］、WJTOG3405［8］和NEJ002［9］3個吉非替尼一線治療晚期NSCLC的研究結果顯示，外顯子19缺失和21外顯子L858R突變亞組間比較PFS差異無統計學意義。

基于Ⅲ期隨機對照試驗的結果，國外建議考慮使用EGFR-TKIs一線治療(以前沒有接受化療或EGFR-TKIs治療)的 NSCLC患者應該進行EGFR突變檢測，以確定是否一線使用EGFR-TKIs治療或化療［26］。國內推薦對EGFR突變型晚期NSCLC一線使用EGFR-TKIs，直至疾病進展或毒性不能耐受;對于EGFR突變狀態未知的患者，不推薦一線使用 EGFR-TKIs［3］。

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