多孔鉭作為骨植入材料的研究進展

路榮建 劉洪臣

鉭有“親生物”金屬之稱，其元素符號為Ta，原子序數為73。早在1802年，瑞典化學家Ekeberg就從鉭礦中發現了鉭，并以tantalus的名字命名。1866年羅茲用鈉還原Na2TaF7得到了純度較高的鉭。1903年德國化學家Bolton制取了塑性金屬鉭用作燈絲材料。類似于其他過渡金屬，鉭的硬度高達6.5莫氏，熔點近3000℃。鉭粉呈藍灰色，延展性良好，可以拉成比頭發絲還細的鉭絲；鉭的化學性質十分穩定，耐腐蝕性極強，除氫氟酸、三氧化硫、熱濃硫酸和堿外，能抗所有無機和有機酸的腐蝕。憑借優異的物理和化學特性，鉭廣泛應用于電容器、化工、原子能、電子以及航天航空工業[1]。鉭具有極佳的生物惰性和生物相容性，被視為理想的骨植入材料。它應用于醫學領域已半世紀余，包括心臟起搏器、顱骨缺損修補、血管夾制造、骨關節假體和手術縫合線等[2]。長期的臨床實踐表明，鉭與骨組織的彈性模量相差過大，不利于其與骨組織有效的結合，增大了植入物的失敗率。隨著加工工藝的發展,醫用多孔鉭應運而生，表現出廣闊的應用前景。多孔鉭骨植入物現已廣泛應用于股骨頭壞死、關節置換、骨缺損等骨科領域，取得了理想的臨床療效。近來，多孔鉭牙種植體的研發也日益引起人們的關注。

1.多孔鉭的結構和力學特性

早在1990年代，Kaplan[3]就研發了具有開孔結構的鉭植入材料，首先熱降解聚亞安酯前體得到網狀的碳骨架，其整體分布微孔且相互連通。再采用化學氣相沉積法將鉭粉附著至低密度的碳骨架上，即得到了類似松質骨的多孔鉭。鉭層厚度40-60μm，幾乎100%致密。美國的Implex公司開發了多孔鉭骨科植入材料，商品名為Hedrocel。2003年Zimmer公司將其并購，并更名為Trabecular MetalTM(骨小梁金屬)。多孔鉭呈三維連通的孔隙結構，孔隙率為75-85%，孔徑400-600μm[4]。

多孔鉭的孔隙率高過CoCr燒結體(30-50%)及鈦纖維網(40-50%)，高孔隙率結構決定了其優異的力學性能。首先，多孔鉭最大抗彎曲強度達110MPa，可為新生骨組織提供足夠的生理支持；其次，它與骨組織的摩擦系數比傳統金屬植入材料高40～80%，有助于與宿主骨的結合，增強初期穩定性[5]；再者，其彈性模量約3GPa，介于皮質骨(12-18GPa)和松質骨(0.2-0.5GPa)之間，明顯低于鈦合金和鈷鉻合金[6]，與人骨組織匹配的彈性模量可有效降低應力屏蔽效應，有利于骨組織重塑。

2.多孔鉭的生物學特性

2.1 生物相容性 在空氣中，鉭表面極易形成一層致密的氧化膜(Ta2O5)，使其具有穩定的生物惰性。所以，鉭具有強耐腐蝕性，只溶解于氫氟酸、發煙硝酸和三氧化硫等。鉭在體內不發生電化學腐蝕，無金屬離子刺激，無細胞毒性[7]。醫用多孔鉭生物安全性極佳，與人體組織無不良反應，其周圍未見明顯的巨噬細胞。有報道[8]稱鉭涂層有效阻止鈦離子的釋放，改善了其生物相容性，MTT比色法評價鉭涂層浸提液對L929細胞毒性為0級。細菌黏附是植入物感染的始動因素[9]，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在鉭表面的黏附力顯著低于鈦合金、不銹鋼等，大大降低因感染導致的植入體失敗率[10]。

高孔隙率結構增加了多孔鉭的表面自由性能和親水性，有助于蛋白的吸附，后者促進了成骨細胞的黏附和生長[11]。Welldon等[12]研究發現多孔鉭促進成骨細胞的黏附、增殖和分化，兩者生物相容性良好。他用共聚焦顯微鏡觀察多孔鉭、純鉭和塑料培養板上的HOB。第3d，細胞就開始黏附于多孔鉭表面，并進入孔隙內。第14d，ALP檢測結果表明多孔鉭顯著高于其他培養基，而且孔內的細胞分化程度更高。這與Justesen[13]的研究結果一致：孔隙深處的成骨細胞多呈瘦長形，其生物活性和分化能力也越強。

2.2 生物活性 植入材料的表面生物活性對化學性骨結合的形成有重要影響。鉭穩定的生物惰性，使之不易與宿主骨形成強有力的骨鍵合。通常在金屬表面形成末端羥基(-OH)有助于誘導羥基磷灰石沉積[14]。Kokudo等[15]將多孔鉭置于 0.2-0.5mol/LNaOH溶液中，在無定形的鉭水凝膠表面形成類骨質的磷灰石涂層，該涂層經300℃熱處理后變為穩定的鉭酸鈉。在人工模擬體液(SBF)中,經過堿和熱處理的多孔鉭表面一周內即可形成磷灰石涂層。鉭酸鈉與H3O+置換Na+形成Ta-OH,后者吸收SBF中的Ca2+和PO43+形成磷灰石涂層沉積到多孔鉭和宿主骨之間，使兩者緊密結合。Barrere等[16]對比研究碳酸磷灰石(BCA)和磷酸八鈣(OCP)，兩者均具有一定的生物活性，后者更粗糙且吸收緩慢，骨誘導活性更強。將兩種涂層的多孔鉭柱植入山羊股骨中，組織學觀察發現磷酸八鈣涂層的成骨作用高于碳酸磷灰石，有利于達成遠期穩定的骨結合。

2.3 骨誘導及骨傳導作用 有研究報道種植體的微米形貌影響間充質干細胞骨向分化能力[17]。Tang等[18]研究了hBMSC在多孔鉭涂層上的生物活性，發現hBMSC在多孔鉭涂層上黏附力和增殖力顯著高于多孔鈦，ALP和Runx2檢測水平也較高，表明hBMSC與多孔鉭的生物相容性良好，骨向分化能力更強。將不同涂層金屬植入兔股骨內，3個月后進行組織學觀察發現多孔鉭涂層表面新骨生成速度更快，骨量更多，進一步說明多孔鉭具有較強的骨誘導能力。

多孔鉭與天然骨組織相似的孔隙結構，為骨組織的長入提供了良好支架，與有助于血管化形成更迅速，通常孔徑在100～600μm時適合骨細胞長入[19]。有學者認為，材料孔隙之間的連通大小比孔徑大小更能影響骨傳導性能[20]。Sinclair等[21]在山羊模型上研究聚醚醚酮樹脂與多孔鉭頸椎融合裝置的骨長入情況，在第6、12、26周是觀察發現多孔鉭植入物表面的骨覆蓋率及骨長入顯著高于聚醚醚酮樹脂，孔隙內有穩定的骨-植入物交界面，并且隨時間而增加，具有哈佛氏骨重塑的跡象。D'Angelo等[22]報道了1例全髖置換術失敗的病例，患者術后因反復性脫位而拆除多孔鉭髖臼，多孔鉭假體上有大片骨組織黏附，組織學分析證實約90%的孔隙有骨長入。

3.多孔鉭作為骨科植入物的應用

多孔鉭優異的生物學性使其成為理想的骨植入材料，它廣泛應用于骨科領域，如用作關節假體、椎間植入物以及骨移植替代物等。Frigg等[23]對9例踝關節融合術中使用多孔鉭墊片的患者進行追蹤隨訪,平均隨訪期為2年,美國足踝協會的系統評分，由術前32增至術后74，說明功能恢復良好，顯微CT顯示有明顯的骨小梁長入多孔鉭，X線片結果關節融合良好。Nadeau等[24]研究了18例行多孔鉭棒聯合髓芯減壓術治療股骨頭壞死病例，發現術后12個月成功率為77.8%，23個月成功率為44.5%，Harris評分平均提高了21.7分，結果表明治療早期股骨頭壞死的早期臨床效果令人滿意。Davies等[25]對46例PaproskyⅡ和Ⅲ型髖臼骨缺損患者行多孔鉭假體置換術，術后隨訪50個月，Harris評分平均78.2分，優良率為58%，多孔鉭假體治療嚴重髖臼骨缺損可獲滿意療效。Lachiewicz等[26]對33例多孔鉭人工全膝關節假體進行翻修，術后3.3年隨訪，除1例感染去除和3例上端骨折外，其余假體固位良好，無松動移位，功能評分從術前19分提高到47分，提示多孔鉭人工假體安全、有效。Lofgren等[27]報道了80例椎間盤切除聯合融合術臨床對照研究，40例多孔鉭融合組和40自體髂骨組，術后2年放射影像學及臨床隨訪，兩組臨床效果無統計學差異，但多孔鉭椎間融合器組手術時間短，并發癥少。

4.多孔鉭作為牙種植體的應用

隨著多孔鉭植入材料在骨科領域取得了令人矚目的臨床療效，人們開始關注其作為人工種植牙材料的開發和應用。Kim等[28]將多孔鉭加載到鈦種植體上，制得了組合式牙科種植體。此種植體包括三部分包括Ti-6Al-4V柱、Trabecular MetalTM套筒和頂端部分，三者分別制作、組合而成。鈦合金柱的頸部和頂端部分為螺紋狀并HA層以增加粗糙度，中段直徑略小以容納多孔鉭套筒厚2mm，最后將頂端部分激光焊接到鈦合金柱上。將該種植體和鈦種植體植入犬頜骨內，發現兩者的穩定性均良好，骨接觸面積無明顯統計學差異，但多孔鉭內有明顯的骨組織長入。這可與實驗動物數量較少有關。葉雷等[29]研發了替代牙骨的多孔鉭醫用植入材料：將鉭粉與聚乙烯醇、碳酸氫鈉混合造粒后，壓制到有機泡沫體中成型，再經脫脂、燒結、冷卻和熱處理制得。新型多孔鉭孔隙率約30-38%,孔徑30-50μm，彈性模量 4.5-6.0GPa，彎曲強度120-130MPa，抗壓強度100-140MPa，符合人體骨力學特征。由于雜質的含量極低，多孔鉭的生物相容性和生物安全性得到有效地提高。雖然多孔鉭牙種植體的研究越來越受到重視，但目前仍處于基礎研究階段，還需通過更多的臨床實驗去證實其治療效果。

作為新一代骨植入材料，多孔鉭具有出色的生物相容性和力學特性，有望解決現有醫用骨植入材料的諸多不足。在優異性能的基礎上開發制備簡便、成本低廉的多孔鉭骨植入材料成為研究的熱點。多孔鉭人工種植牙還處于基礎研究階段，其向臨床的轉化仍面臨許多問題。隨著研究將深入化和多元化，多孔鉭必將在醫用金屬骨植入材料領域得到廣泛應用。

5.展望

骨植入式緩釋給藥系統具有增強藥物活性，延長作用時間及提高利用度等特點，是生物醫藥領域的研究熱點。多孔鉭骨植入物表面的微孔形貌有利于負載各種藥物和細胞因子，展現了載藥方面的巨大潛力。有學者[30]利用靜電自組裝法在多孔鉭表面制備三元共聚物復合膜，將抗癌藥物阿霉素包覆在多層共聚物膜里，體外實驗顯示其有效的抑制了骨肉瘤細胞的生長。劉洪臣教授[31]提出了人工種植牙給藥的理念，多孔鉭人工牙載藥有望在促進種植體骨結合的基礎上，改善骨代謝疾病狀態下受損的骨愈合能力。骨植入物緩釋給藥的研究已經取得了較大進展，其臨床效果還有待于進一步驗證。

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