干燥綜合征合并肺動脈高壓11例臨床分析

王穎芳 杜紅衛 吳紅華 浙江省金華市中心醫院 金華 321000

干燥綜合征合并肺動脈高壓11例臨床分析

王穎芳 杜紅衛 吳紅華 浙江省金華市中心醫院 金華 321000

干燥綜合征 肺動脈高壓 臨床分析

原發性干燥綜合征（PSS）是一種伴有腺和腺外表現的自身免疫性疾病，我國發病率達0.33%～0.77%[1]，是最常見的彌漫性結締組織病。盡管PSS對肺的損害并不少見，國內有報道可達42.3%[1]，但主要表現為間質性肺病，而對于肺動脈高壓（PAH）報道較少，筆者就11例PSS合并PAH患者的臨床表現、實驗室特點及治療方案進行回顧性分析，以提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院1995年1月—2010年8月收治、資料完整的PSS合并肺動脈高壓患者11例，均為女性，年齡18～56歲，平均39.2歲。患者均符合2002年修訂的PSS國際分類標準[2]。出現肺動脈高壓距PSS確診的間隔期平均2.8年。肺動脈高壓的診斷符合國際診斷標準[3]：彩色多普勒超聲心動圖（UCG）示靜息肺動脈平均壓＞25mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或肺動脈收縮壓（PASP）＞30mmHg，或運動時平均壓＞30mmHg。重度肺動脈高壓指PASP＞71.2mmHg，伴有胸悶、呼吸困難或在上述基礎上出現右心衰竭。排除風濕性心臟病、心肌梗死、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺梗死病史者。

1.2 方 法 應用多普勒彩色超聲心動圖（UCG）檢測肺動脈壓力。采用間接免疫熒光法檢測抗核抗體（ANA），免疫印跡方法檢測抗SSA、SSB及抗U1RNP抗體，酶聯免疫吸附方法檢測抗磷脂抗體（ACA）和類風濕因子（RF）。每例患者均行肺HRCT及肺功能檢查。

2 結 果

2.1 臨床表現及實驗標準 11例PSS患者于靜息狀態下PASP＞35mmHg，平均（48±14）mmHg。其中2例為重度PAH，均伴明顯的心力衰竭。雷諾現象7例，心包積液8例，皮膚血管炎5例。11例中高球蛋白血癥7例，抗核抗體（ANA）（+）7例，抗Ro/SSA（+）6例，抗U1RNP（+）8例，類風濕因子（RF）（+）8例，ACA-IgG（+）3例。肺部CT檢查示肺纖維化改變7例，該7例患者均提示存在輕至中重度的限制型通氣功能障礙、彌散型通氣功能障礙或混合性呼吸功能障礙；動脈血氣分析結果顯示7例患者中低氧血癥4例，無明顯二氧化碳潴留。未合并肺纖維化的4例患者中3例肺功能檢查正常，1例患者存在輕度限制型通氣功能障礙。

2.2 治療及轉歸 應用激素及血管擴張劑治療5例，病情均得以緩解和控制；激素聯合環磷酰胺及血管擴張劑治療3例，3個月后死亡1例，2例病情平穩；以激素加嗎替麥考酚酯及血管擴張劑治療2例，治療效果較好，病情平穩；1例患者應用激素治療后第8天死于心力衰竭。

3 討論

干燥綜合征心臟受累以心包積液最為常見，繼發肺動脈高壓相對少見，其發病率國內外報道不一，國外有文獻報道PSS患者PAH發病率高達37%[4]，但國內報道PSS合并PHA發病率普遍較低，為4.2%～5.2%[5-6]。

PSS發生PAH的機制可能與以下因素相關[7]：①支氣管、肺間質病變致肺血管痙攣收縮引起肺血管阻力增加；②凝血功能異常導致肺動脈血栓栓塞；③免疫復合物沉積致血管內皮損傷；④因肺微血管高黏滯綜合征，血管活性物質如血栓素A2與前列環素代謝失衡；⑤肺動脈過度收縮；⑥肺間質纖維化導致肺血管床儲備減少；⑦肺動脈管壁內膜及中層纖維化增厚，導致管腔狹窄。

其中血管收縮物質與舒張物質失衡是PAH發生最主要的發病機制之一，肺小動脈痙攣損傷血管內皮，引起血管收縮肽——內皮素合成和釋放增加，血管舒張因子——一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2，）合成減少，加重肺小動脈痙攣收縮，即肺部的雷諾現象，最終導致PAH。存在雷諾現象的患者多合并肺部的雷諾現象，易出現PAH，需要及早重視評估。本組11例患者中伴雷諾現象7例，陽性率64%。

研究發現，PAH患者的肺動脈管壁上有抗DNA抗體、RF、抗RNP抗體等物質沉積，其中RF作為一種免疫吸附劑，一旦沉積在血管壁，能吸引更多的循環免疫復合物沉積，加重血管的免疫反應，導致PAH。抗RNP抗體可顯著上調肺動脈內皮細胞對黏附分子和Ⅱ類主要組織相容性復合物（MHC）分子的表達，進而推斷其參與了肺動脈血管的增殖性病變[8]。本組11例患者ANA、抗U1RNP、RF陽性率分別為64%、73%、73%，提示這些自身抗體可能參與PAH的發生。

Nishimaki等[9]對結締組織病并發PAH患者的血清進行免疫學分析，發現抗心磷脂抗體（ACA）滴度升高，其效價與平均動脈壓具有明顯的相關性，ACA是反復血栓、栓塞發病的一個重要因素，因此ACA出現對診斷肺動脈血栓引起的肺動脈高壓有一定意義。本組11例患者中ACA陽性3例，陽性率27%，其中2例為重度PAH，提示ACA可能加重PAH，加速病情進展。

肺間質纖維化引起肺血管床的減少也可引起PAH，本組有7肺纖維化患者肺功能檢查提示存在輕至中度的限制型通氣功能障礙、彌散型通氣功能障礙或混合性呼吸功能障礙。而4例未合并肺纖維化的患者肺功能檢查正常或僅存在輕度通氣功能障礙。表明PSS合并PAH者，如果不合并肺間質纖維化，肺功能大多正常或僅輕度受損；一旦合并肺間質纖維化，多出現肺功能障礙，提示病情較重。

與患有PSS但不并發PAH患者相比，PSS并發PAH的患者常伴有雷諾現象、皮膚血管炎和間質性肺病，也具有更高的抗核抗體、抗Ro/SSA、抗RNP自身抗體以及類風濕因子陽性率和高丙種球蛋白血癥。這些數據表明，全身血管病變、B細胞激活和自身免疫反應在PSS并發PAH的病生過程中發揮了重要的作用。PSS合并PHA的治療原則除針對原發病使用激素和（或）免疫抑制劑外，主要是針對PAH的治療。該治療可分為基本治療和加強治療。基本治療包括氧療、利尿、強心和抗凝等。加強治療主要是指應用血管擴張劑，以往常用的鈣通道阻滯劑只應用于急性血管擴張試驗陽性者，因而應用有限。新型血管擴張劑包括前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑。這些藥物理論上能改善PSS合并PHA患者的血流動力學指標和運動耐量，延長患者的生存期，因此早期應用意義更大，但長期治療效果卻不佳。目前仍然缺乏對肺動脈高壓有效的治療措施[10]。

［1］顏淑敏，趙巖，曾小峰，等.原發性干燥綜合征患者肺部病變的臨床分析［J］.中華結核和呼吸雜志，2008，31（7）: 513-516.

［2］Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classication crite?ria for Sjo?gren's syndrome：a revised version of the Europe?an criteria proposed by the American-European Consensus Group［J］.Ann Rheum Dis，2002，61:554-558.

［3］Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al.Clinic classification of pulmonary hypertension［J］.J AM Coll Cardiol，2004，43（suppl）：5-12.

［4］Gyo?ngyo?si M，Pokorny G，Jambrik Z，et al.Cardiac mani?festations in primary Sjo?gren's syndrome［J］.Ann Rheum Dis，1996，55（7）：450-454.

［5］冷曉梅，田軍偉，艾脈興，等.自身免疫性疾病并發肺動脈高壓83例l臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2006，10（2）：97-100.

［6］張烜，張奉春，董怡.結締組織病中肺動脈高壓臨床特點分析［J］.中華風濕病學雜志，1999，3（1）：5-7.

［7］孫紅勝，侯傳云.原發干燥綜合征相關肺動脈高壓［J］.山東醫藥，2006，46（28）：78.

［8］Okawa-Takatsuji M，Aotsuka S，Fujinami M，et al.Up-regu?lation of intercellular adhesion molecule-l（ICAM-1），en?dothelial leucocyte adhesion molecule-1（ELAM-1）and classⅡMHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against Ul-ribonucleoprotein［J］.Clin Exp lmmunol，1999，116：174-180.

［9］Nishimaki T，Aotsuka S，Kondo H，et al.Immunological anal?ysis of pulmonary hypertension in connective tissue dis?eases［J］.J Rheumatology，1999，26：2357-2362.

［10］Humbert M，Sitbon O，Simnoneau G.Drug therapy：treat?ment of pulmonary arterial hypertension［J］.New Engl J Med，2004，351：1435-1436.

2012-06-27