不同劑量右旋美托咪定對術后譫妄和鎮痛的影響

沈健 陳家偉 繆長虹

(復旦大學附屬腫瘤醫院麻醉科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032)

術后譫妄是一種術后常見的急性腦綜合征，表現為廣泛的認知障礙，尤以意識障礙為主要特征。目前認為，術后譫妄是多因素引起的較典型的腦綜合征［1］。右旋美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是α2-腎上腺能受體激動劑，廣泛應用于手術麻醉和危重患者的鎮靜。除作為重癥監護病房(ICU)的鎮靜藥物以外，目前此藥在臨床麻醉中的應用也日益廣泛。近年多項研究［2-3］表明，高劑量的DEX術中持續輸注可明顯改善術后疼痛。但術后譫妄的發生率是否與不同劑量的DEX術中持續輸注、產生的術后鎮痛效果不同相關尚缺乏大規模的對照研究。在全身麻醉手術中，是否可以通過加大DEX術中持續輸注劑量而減少術后譫妄的發生率至今仍無研究證實。本研究選擇全身麻醉下行結直腸癌根治術的患者作為研究對象，旨在觀察患者在維持手術所需麻醉深度下以不同劑量的DEX在術中持續輸注對術后鎮痛效果和術后譫妄發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復旦大學附屬腫瘤醫院2012年7月—2013年1月90例全麻下行結直腸癌根治術的患者，美國醫師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡30～65歲。排除標準:體質量指數＜18或＞30 kg/m2，有大手術史，II級或以上高血壓病史，藥物和食物過敏史，其他嚴重心、肺、肝、腎等疾病史、精神類藥物服用史及語言交流障礙的患者。本研究經復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準，所有患者均進行術前談話告知研究內容并簽署知情同意書。

1.2 研究分組 患者被隨機分為3組:高劑量DEX 組(D1 組，n=30)術前 10 min 內以 1.0 μg/kg劑量靜脈輸注DEX并以0.4 μg/(kg·h)持續輸注至術畢;低劑量DEX組(D2組，n=30)術前10 min內以0.5 μg/kg 劑量靜脈輸注 DEX 并以 0.2 μg/(kg·h)持續輸注至術畢;對照組(C組，n=40)以0.9%氯化鈉液代替DEX溶液，用法用量與D1組、D2組相同。

1.3 麻醉方法 所有患者均不應用麻醉前用藥。患者入室后放置20 G套管針于上肢靜脈，進行無創血壓(noninvasive blood pressure，NBP)、三導聯心電圖(electrocardiogram，ECG)、脈搏氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)等生命體征監測，在患者前額部安置狀態熵電極片。以0.9%氯化鈉液配制濃度為2 μg/mL DEX溶液，D1組患者術前負荷劑量為1.0 μg/kg于10 min內微泵靜脈輸注，術中以0.4 μg/(kg·h)持續輸注至術畢。D2組患者術前負荷劑量為0.5 μg/kg于10 min內微泵靜脈輸注，術中以0.2 μg/(kg·h)持續輸注至術畢。C 組以 0.9%氯化鈉液代替DEX溶液，術前負荷劑量與術中持續輸注劑量與D1組D2組完全相同。麻醉誘導:給予咪唑安定 0.03 mg/kg，瑞芬太尼 0.2 μg/(kg·min)，羅庫溴銨0.6 mg/kg。丙泊酚初始血漿濃度設為1.5 μg/mL，根據狀態熵數值逐步增加丙泊酚血漿濃度(以0.5μg/mL梯度遞增)，直至狀態熵數值達到50.0±5.0后行氣管插管，連接麻醉機行容量控制機械通氣。麻醉維持:術中以瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)靜脈持續輸注至術畢，羅庫溴銨0.3 mg/kg間斷給藥。術中如平均動脈壓下降超過30%，加快輸液速度或靜脈推注血管活性藥物麻黃素6 mg，予佩爾地平0.4 mg控制高血壓(收縮壓＞160 mm-Hg)，艾司洛爾0.5 mg/kg控制心動過速(心率 ＞120次/min)，阿托品10 μg/kg控制心動過緩(心率＜50次/min)。術畢送入麻醉復蘇室，符合拔管指征后拔除氣管導管。拔管指征:患者受呼喚后可睜眼，意識清醒，聽從指揮，可自行抬頭，自主呼吸規則，潮氣量大于6 mL/kg。所有患者在離開麻醉復蘇室時均行術畢舒適度評分和術后疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，術后均應用PCIA靜脈自控鎮痛泵，方案為舒芬太尼2.0 μg/kg+昂丹司瓊16 mg+0.9%氯化鈉液至100 mL，PCIA持續劑量2 mL/h。所有患者在術后24 h作術后譫妄分級量表評分，并記錄術后24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數和PCIA鎮痛藥用量。

1.4 觀測指標 記錄患者入手術室(T1)、DEX或0.9%氯化鈉液輸注后(T2)、插管后(T3)、手術開始后1min(T4)、手術開始后30 min(T5)、手術開始后1 h(T6)、手術開始后2 h(T7)、術畢進入復蘇室(T8)時的心率、平均動脈壓、SpO2、狀態熵指數、VAS、術后24 h譫妄分級量表評分(delirium rating scale，DRS)、術后24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數和鎮痛藥用量以及患者離開麻醉復蘇室之前所發生的不良反應(如惡心、嘔吐、喉水腫等)。

1.5 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以均數±標準差()表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間各時間點比較用重復測量資料的方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 3組患者平均年齡分別為D1組(57.3 ±5.2)歲、D2 組(53.6 ±4.1)歲和 C 組(56.1±3.6)歲，各組差異均無統計學意義(P＞0.05)。3組男女性別比例及ASA分級均無顯著差異。

2.2 3組患者術中血流動力學比較 D1組患者和D2組患者心率在T2時間點均比C組患者顯著減慢(P＜0.05)，在其他時間點差異無統計學意義。D1組患者與D2組患者在所有時間點術中血流動力學指標均無顯著差異。

2.3 3組患者術后DRS比較 D1組患者術后DRS評分(9.01 ±3.26)比 C 組患者(16.37 ±4.61)和D2 組患者(13.96 ±4.03)均低(P ＜0.05)。此外，C組有1例患者在術后13 h出現了嚴重的煩躁不安與意識功能障礙，而D1組和D2組在術后至出院前無患者發生嚴重的煩躁不安與意識功能障礙。

2.4 3組患者VAS、24 h PCIA有效按壓次數和鎮痛藥用量比較 D1組患者VAS顯著(2.5±0.5)優于 D2 組(3.4 ±0.6)及 C 組患者(3.6 ±0.3)，P ＜0.05，而后兩組患者相比則無顯著差異。D1組患者24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數(24±3)比D2組(36±4)及 C 組患者(38±5)均低(P ＜0.05)，而D2組患者24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數(36±4)與C組患者(38±5)相比則無顯著差異。D1組患者24 h PCIA 鎮痛藥用量［(54.5±16.5)μg］比 D2組［(65.0 ±20.0)μg］及 C 組患者［(67.5 ±21.5)μg］均顯著降低(P ＜0.05)，而D2 組患者24 h PCIA鎮痛藥用量與C組患者相比則無顯著差異。

2.5 2組患者不良反應比較 D1組有3例患者在拔管后發生心動過緩(HR＜50次/min)，其中2例患者有血壓升高(收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg);D2組有2例患者在拔管后發生心動過緩(HR＜50次/min)，此2例患者均無血壓升高;C組無患者在拔管后發生心動過緩。C組患者有2例在拔管后發生心動過速(HR＞120次/min)，其中有1例患者有血壓升高;D1組和D2組無患者在拔管后發生心動過速和血壓升高。以上3組患者術后不良反應(如惡心、術后嘔吐、喉水腫等)發生率均無顯著差異。

3 討 論

術后譫妄是一種術后常見的由多種因素引起的急性腦綜合征。患者在原有疾病或某種傾向性(易感性)因素的基礎上，突發性或傷害性的刺激激活交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，導致細胞因子水平升高和慢性皮質醇增多癥，進而對海馬的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的 5-HT-lA受體產生有害作用而引發了譫妄。多項研究顯示，不同年齡段患者術后譫妄的危險因素包括:年齡、手術方式、全身麻醉、術前精神狀態、術后疼痛、長期飲酒史等。

Ohtani等［4］對32例婦科盆腔手術患者的一項前瞻性、隨機、雙盲、對照的研究發現，術前采用1.0 μg/(kg·h)的DEX可顯著改善患者術后的鎮痛效果。由于術后疼痛是譫妄發生的重要危險因素，因此DEX有可能通過改善術后疼痛效果而減少術后譫妄的發生。

本研究結果表明:無論高劑量DEX組還是低劑量DEX組患者，與對照組相比均能明顯減少術后譫妄的發生率(P＜0.05)。高劑量DEX組患者與低劑量組相比，術后譫妄發生率也明顯降低(P＜0.05)。以上結果可能是因為DEX不僅能激發脊髓背角的突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放并終止疼痛信號的傳導，同時也能作用于大腦內藍斑核區域，降低藍斑神經元的去極化速度，減少傷害性神經遞質的釋放從而產生鎮痛作用［5］。

本研究發現，高劑量輸注DEX組患者的術畢VAS評分、術后24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數和鎮痛藥用量與與低劑量輸注DEX組及對照組患者相比均明顯降低。低劑量輸注DEX組患者術畢VAS評分、術后24 h PCIA鎮痛泵有效按壓次數和鎮痛藥用量與對照組患者相比無顯著差異。低劑量DEX只具備一定鎮痛作用但不能明顯改善患者術后疼痛的結果相一致。雖然不同文獻對不同劑量輸注DEX的鎮痛效果報道不同，但本研究結果表明，高劑量的DEX輸注比低劑量的DEX輸注鎮痛效果更好。

本研究還發現，低劑量DEX組與對照組相比，術后譫妄的發生率顯著降低，而其鎮痛效果雖有改善但無統計學意義。這可能是由于術后譫妄的影響因素眾多導致的。術后疼痛僅是其中的一個因素，其他能影響術后譫妄發生的因素包括手術時間、患者精神狀態、術中鎮靜藥的用量、術后鎮痛藥的用量等。

在本研究中，不同劑量輸注的DEX組患者的心率、血壓在各個時間點都比對照組低，在術前輸注負荷劑量后(T2)不同劑量輸注的DEX組患者心率均比對照組顯著降低，說明術前給予DEX負荷量持續靜脈微泵輸注對減輕患者術前焦慮、抑郁狀態等精神狀態的鎮靜作用明顯，但不同劑量的DEX輸注的兩組患者間心率并無明顯差異。

本研究中高劑量DEX組患者在拔管后有3例發生心動過緩，低劑量DEX組有2例，而對照組無患者發生心動過緩。術畢拔管后高劑量DEX組有2例患者血壓升高。提示由于DEX的抗交感作用及迷走神經興奮作用，在用于基礎心率較慢的患者時可能引起明顯心率減緩和血壓升高等不良反應。術中持續輸注DEX過程中需給予患者合理的給藥劑量和給藥速率，既往有心臟疾病尤其是有心臟傳導阻滯者以及II級以上高血壓病患者不宜用該藥物。

綜上所述，不同劑量DEX術中持續輸注均可明顯減少術后譫妄的發生，而高劑量輸注DEX術后鎮痛效果更好，對術后譫妄的防治更有效，值得臨床推廣應用。

［1］ Cole MG.Delirium in elderly patients［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2004，12(1):7-21.

［2］ Shukry M，Clyde MC，Kalariekal PI，et al.Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevofluranebased general anesthesia［J］.Paediatr Anaesth，2005，15(12):1098-1104.

［3］ Maldonado JR，Wysong A，Van der Starre PJ，et al.Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery［J］.Psychosomaties，2009，50(3):206-217.

［4］ Ohtani N，Yasui Y，Watanabe D，et al.Perioperative infusion of dexmedetomidine at a high dose reduces postoperative analgesic requirements:a randomized control trial［J］.J Anesth，2011，25(6):872-876.

［5］ Nelson LE，Lu J，Guo TZ，et al.The α2-Adrenoceptor agonist dexm-edetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exertits sedative effects［J］.Anesthesiology，2003，98(2):428-436.