急性心肌梗死后心肌重塑與microRNAs表達的研究進展

張麗娜，張 亮，張文琪

（吉林大學中日聯誼醫院 心內科，吉林 長春130033）

在各種心血管疾病中，急性心肌梗死（MI）發病率及致死率較高。MI急性期階段具有突然猝死的風險性，繼以后數周至數年可發生心肌重塑，最終發展為心力衰竭。MI的疾病進展與MI事件發生數小時內心肌梗死面積大小、心肌細胞壞死數量，心肌細胞肥厚及間質纖維化程度，各種細胞因子被激活等因素有關。近年來，逆轉心肌重塑成為臨床上治療MI，改善MI預后的研究熱點。microRNAs參與心肌重塑過程，是重要的調控分子，現就它在MI后心肌重塑發生發展中作用的研究進展做一綜述。

1 MI后心肌肥厚與miRNAs的表達

心肌肥厚是各種心臟疾病發展過程中顯著的病理學改變，致心臟收縮功能下降，最終發展為心力衰竭，在MI時這種表現更為常見，患者多死于心力衰竭或猝死。因此，關于心肌肥厚的發病機制及藥物靶點治療研究成為熱點。在體外通過增加miRNAs的表達或敲除某些miRNAs基因培養心肌細胞發現miRNAs在心肌肥厚過程中起到一定的作用［1，2］。在體外原代心肌細胞培養中發現給與心肌細胞一定刺激可以誘導miR－21表達進而調節心肌生長及激活胚胎基因表達，但miR－21對心肌肥厚的影響尚且存在爭議［1，3］。Cheng［1］報道敲除 miR－21基因時能夠抑制心肌細胞肥大及胚胎基因激活，而 Tatsuguchi［3］發現敲除 miR－21可以促進心肌細胞肥大。在大鼠心肌缺血－再灌注損傷時，miR－21過表達可減少梗死區心肌壞死面積及大量細胞凋亡，非梗死區膠原蛋白I、Ⅲ重塑減少，最終改善心功能及血流動力學參數，減輕左室重塑及肥厚［4］。miR－195屬于miR－15家族成員，其表達上調與心肌肥厚呈正相關，無論轉基因小鼠模型還是小鼠原代心肌細胞培養中當miR－195基因過表達時，均可引起心臟擴張，心肌肥厚，最終引起擴張型心肌病及心力衰竭［5］。Bcl－2為一種抗凋亡蛋白，在各種心力衰竭及心肌梗死中均有其表達，參與心肌肥厚病理過程并調節心肌細胞凋亡［6］。因此，miR15家族成員中的miR－195在參與心肌肥厚中是否與誘導Bcl－2表達相關值得關注。miR－133和miR－1在心肌肥厚過程中表達下調，敲除大鼠miR－133表達與對照組相比大鼠心肌明顯肥厚及擴張，相反，介導miR－133過表達則抑制心肌細胞肥厚［7］，這些結果可能為臨床治療抑制心肌肥厚提供新的治療靶點。

2 MI后心肌纖維化與miRNAs表達

正常情況下心肌由膠原纖維網所包圍，維持正常的心肌收縮、舒張功能，完成心臟攝血。當心肌急性供血不足發生心肌梗死時，心肌周圍的纖維母細胞將會大量吞噬細胞外基質蛋白，心肌纖維化，心肌收縮功能減低，這是MI后典型的心臟病理學改變［8］。與心肌細胞相比，miRNAs家族中成員中miR－21和 miR－29在纖維母細胞中的含量更高［9］。研究發現［10］在腫瘤發生過程中miR－21的表達可以促進腫瘤細胞增殖，推斷其參與心肌纖維化的過程，增加纖維組織表達，抑制miR－21表達時可以減少纖維母細胞的數量及減輕心肌纖維化。為臨床上抑制心肌纖維化進程提供了一個新思路。急性心肌梗死（MI）可以引起心肌梗死區嚴重纖維化及非梗死區出現心肌細胞肥厚及重塑，在梗死區域miR－29基因表達下調，此區域的膠原纖維大量增生，細胞外基質表達增加，提示MI后心肌纖維化與miR－29表達下降有關。因此在臨床治療上給予上調miR－29基因藥物治療，可能會抑制MI后心肌纖維化，維持心臟功能，改善預后。

3 miRNAs介導心肌重塑的分子生物學途徑

miRNA－21在MI梗死區纖維母細胞內及浸潤細胞中高表達，在心力衰竭心臟纖維母細胞內表達明顯上調，其作用機制為抑制SPYR1的表達（SPYR1為ERK－MAP激酶信號途徑的負向調節因子）。MI時，miRNA－21表達上調，ERK－MAP激酶信號途徑被激活，導致纖維母細胞增生及纖維化［11］。miR－21抑制細胞凋亡基因 Bid和 Bcl－10的表達，減少心肌細胞凋亡，引起心肌重塑，其作用途徑是通過與靶基因PDCD4及AP1結合。通過AKT途徑也可誘導miR－21表達增加，進而抑制FasL表達發揮抗凋亡作用［12，13］。miRNA－21是否還通過其它分子激活途徑參與心肌重塑還有待進一步研究。P27為miR－221的直接作用靶點，癌癥中miR－221抑制P27的表達，心肌細胞中p27表達豐富，研究顯示當心肌細胞肥厚時出現其表達下調，因此當心肌重塑時miRNA－221的作用與p27表達呈負相關。

4 MI后心肌細胞凋亡與miRNAs表達

已經描述過幾種miRNAs與MI后心肌細胞凋亡相關，它們之間可形成一個凋亡網。Liu［14］描述MI后miRNAs家族在心肌細胞凋亡與血管生成之間的作用，在凋亡途徑調節中miR－214的靶目標為CADM1和PPP3CB，而 MI后miR－1和miR－206參與凋亡細胞死亡過程是通過調節轉錄后對IGF表達的抑制。低氧條件下導致miR－106b在H9c2細胞中表達明顯增加，而抑制miR－106b表達將會促進細胞凋亡。CDKN1A是一種編碼p21蛋白的基因，研究證實p21為miR－106b的靶基因，能通過直接抑制p21表達發揮抗凋亡作用。MiR－15b與VEGF及Ang表達存在負相關性，因此miR－15b具有抗血管生成作用。He［15］發現大鼠 MI后，miR－1及miR－133a表達明顯上調，抗凋亡基因Bcl－2表達增加，凋亡基因Bax及CASP－9的表達下降，從而發揮抗心肌細胞凋亡效應。在眾多miRNAs家族成員中，關于心肌梗死后參與調控心肌細胞凋亡成員的認識還只是鳳毛麟角，對于其具體作用機制國內外文獻暫無確切報道，但是其對于MI后調節心肌細胞凋亡的作用是肯定的，因此還有大量的研究等待我們去探索。

5 展望

第一次從哺乳類動物中認識到miRNAs的功能至今為止有近10年。近幾年人們對miRNAs在體內功能的研究取得突飛猛進的進展。在急性心肌梗死后miRNAs的表達與心肌重塑的關系闡明上越來越清晰，其參與心肌細胞纖維化，心肌肥厚，心肌細胞凋亡過程，乃至最后發展為心力衰竭階段亦可見miRNAs的表達。因此，把miRNAs作為分子調控的靶目標成為研究的熱點，這可能為臨床治療提供一個全新的突破。同時，miRNAs與靶分子相互作用為主線的分子調節機制途徑提出了新挑戰。還有待于臨床工作者及科研人員進一步的研究，為治療MI患者改善預后提供新的思路。

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