抗生素的后效應(yīng)及其臨床應(yīng)用

朱安祥 尤傳萍 謝坪 汪濤

抗生素后效應(yīng)(PAE) 是指在體外或體內(nèi)細(xì)菌與抗生素經(jīng)短暫時(shí)間的接觸, 當(dāng)藥物移去或消除后, 其抑制細(xì)菌的作用仍能維持一定時(shí)間的藥物效應(yīng)。近年來認(rèn)為, 抗菌藥抗菌活性的持續(xù)時(shí)間除與藥物的半衰期有關(guān)外, 還與其后效應(yīng)有關(guān)；且抗菌藥對(duì)細(xì)菌的作用時(shí)間, 還應(yīng)加PAE的時(shí)間。

1 PAE產(chǎn)生機(jī)制

目前關(guān)于抗生素引起PAE的確切機(jī)制, 尚未完全闡明,其學(xué)說或可能的作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面。

1. 1 抗生素與細(xì)菌短暫接觸后, 引起細(xì)菌非致死性損傷, 使得細(xì)菌靶位功能及再生長的恢復(fù)時(shí)間延長［1］。其與抗生素的作用方式關(guān)系密切：①抗生素作用于細(xì)菌核糖體, 干擾和延緩細(xì)菌蛋白質(zhì)合成及其恢復(fù)時(shí)間。②抗生素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁, 與細(xì)菌細(xì)胞的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)進(jìn)行等價(jià)結(jié)合, 使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變、合成破壞, 引起細(xì)菌非致死性損傷。

1. 2 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(PALE) 是指抗生素與細(xì)菌接觸后, 使菌體變形及其生長受抑, 易被吞噬細(xì)胞所識(shí)別和殺傷,產(chǎn)生抗生素與白細(xì)胞協(xié)同效應(yīng), 從而使細(xì)菌損傷加重、修復(fù)和再生時(shí)間延長［2,3］, 產(chǎn)生較長的體內(nèi)PAE。

1. 3 細(xì)菌與抗菌藥接觸后的適應(yīng)性耐藥, 是指細(xì)菌與抗生素接觸后出現(xiàn)對(duì)再次接觸藥物的殺菌作用減弱的效應(yīng)。適應(yīng)性耐藥與PAE均取決于持續(xù)的藥物作用與劑量依賴性, 但二者的機(jī)制及其關(guān)系尚不明確。

1. 4 在與細(xì)菌接觸的抗生素消除后, 可引發(fā)細(xì)菌諸多變化,如酶和非酶蛋白活性和形態(tài)學(xué)的改變、代謝及生長抑制、細(xì)胞受體及吞噬作用和抗生素敏感性的改變等, 總體效應(yīng)表現(xiàn)為抗生素與白細(xì)胞協(xié)同殺菌, 使細(xì)菌恢復(fù)生長的時(shí)間延長。

2 PAE的測定方法

2. 1 體外PAE檢測 其原理是將受試菌與一定濃度的抗生素短暫接觸、清除抗生素后, 與對(duì)照組比較細(xì)菌恢復(fù)生長的時(shí)間。按公式PAE=T-C計(jì)算, 其中T、C分別為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組細(xì)菌恢復(fù)生長的時(shí)間。

2. 2 體內(nèi)PAE檢測 制備動(dòng)物細(xì)菌感染模型, 給抗生素后監(jiān)測藥物濃度變化并定時(shí)對(duì)感染部位組織或體液進(jìn)行菌落(cfu)計(jì)數(shù)。按公式PAE=T-C-M計(jì)算, 其中T、C分別為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組cfu增長11g的時(shí)間, M為組織或體液血藥濃度高于MIC的時(shí)間［1］。

3 影響PAE的因素

PAE主要與抗生素的種類、濃度和聯(lián)用, 細(xì)菌種類、接種量和細(xì)菌與抗生素的接觸時(shí)間, 機(jī)體的狀態(tài)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等因素有關(guān)。

3. 1 抗生素的種類、濃度和聯(lián)用 不同種類抗生素的作用機(jī)制不同, 對(duì)同一細(xì)菌的PAE值不同；大多數(shù)抗生素隨濃度增加, 延長其PAE；聯(lián)合用藥對(duì)PAE的影響不一。

3. 2 細(xì)菌種類和接種量 同一抗生素對(duì)不同細(xì)菌或同一菌種的不同菌株的PAE 不同, 抗生素會(huì)因細(xì)菌的菌量增加而使PAE值下降。

3. 3 細(xì)菌與抗生素的接觸時(shí)間 抗生素與細(xì)菌體內(nèi)有效位點(diǎn)的結(jié)合存在平衡過程, 接觸時(shí)間越長, 越接近于平衡, 即PAE越長；但不同的抗生素可能有各自的最佳接觸時(shí)間。

3. 4 藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC) 在體外實(shí)驗(yàn)期間,對(duì)穩(wěn)定的抗菌藥, 其濃度改變雖很小, 但與暴露時(shí)間成矩形；在維持有效濃度的情況下, 相同的矩形面積產(chǎn)生的 PAE十分接近, 有效藥時(shí)曲線下面積的對(duì)數(shù)與PAE呈線性相關(guān)［4］。

3. 5 機(jī)體的狀態(tài) 由于機(jī)體存在PALE等因素, 使體內(nèi) PAE長于體外［5］。機(jī)體疾病、免疫力和感染部位等因素對(duì)抗生素濃度、與細(xì)菌接觸時(shí)間及殺菌效應(yīng)等均產(chǎn)生影響, 從而改變PAE。

4 抗生素的PAE

4. 1 β-內(nèi)酰胺類 其產(chǎn)生PAE的機(jī)制可能與細(xì)菌再合成新的PBPs、抗生素從細(xì)菌靶位解離及酶恢復(fù)活性和細(xì)菌恢復(fù)再生長所需時(shí)間有關(guān)；也有人認(rèn)為, PAE反映細(xì)胞壁粘肽合成的新生活化酶與自溶酶恢復(fù)平衡的時(shí)間。

4. 2 氨基糖苷類 此類藥的PAE是指藥物從細(xì)菌核糖體結(jié)合部位解離、滲透出細(xì)菌和細(xì)菌再合成核糖體的所需時(shí)間。其屬于濃度依賴性抗生素, 對(duì)G+和G-菌的PAE有明顯的濃度依賴性。

4. 3 大環(huán)內(nèi)酯類 其產(chǎn)生PAE的機(jī)制可能包括對(duì)細(xì)菌的非致死性損傷及與細(xì)菌靶位的持續(xù)結(jié)合, 對(duì)細(xì)菌自溶酶的抑制,影響DNA合成和PALE等方面。該類藥物PAE的長短與其濃度呈依賴關(guān)系。

4. 4 喹諾酮類 其產(chǎn)生PAE的機(jī)制尚不明確, 可能因抗生素致細(xì)菌非致死性損傷、藥物與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合和PALE,使細(xì)菌修復(fù)和再生長時(shí)間延長。該類藥物對(duì)不同細(xì)菌具有不同的PAE, 且在一定范圍內(nèi)與其濃度呈線性關(guān)系。

4. 5 其他抗菌藥物的PAE表示細(xì)菌蛋白質(zhì)合成所需時(shí)間或酶功能的恢復(fù)時(shí)間。如氯霉素類藥物對(duì)G+、G-菌的PAE與氟喹喏酮類相當(dāng)或稍短；磷霉素對(duì)G+球菌有明顯的PAE,而對(duì)G-桿菌僅在高濃度時(shí)才有明顯的PAE等。

5 PAE的臨床應(yīng)用

近年來, 研究發(fā)現(xiàn)PAE在評(píng)價(jià)新的抗生素藥物、設(shè)計(jì)合理給藥方案和對(duì)抗生素聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)中具有一定的指導(dǎo)作用。

5. 1 評(píng)價(jià)新的抗生素 抗菌藥物療效的決定因素是其抗菌活性。抗菌活性的持續(xù)時(shí)間除了與藥物的半衰期有關(guān)外, 還與PAE有關(guān)。因此, PAE作為重要的藥效學(xué)參數(shù), 對(duì)化學(xué)合成和應(yīng)用中抗生素的療效評(píng)價(jià)提供了新的依據(jù)。

5. 2 設(shè)計(jì)合理、科學(xué)的給藥方案 隨著對(duì)PAE研究的深入,發(fā)現(xiàn)多種抗生素的抗菌活性與藥物的峰濃度(Cmax)密切相關(guān), 亦即具有明顯的劑量或濃度依賴性［6］。這從根本上改變了抗生素只有超過MIC或最低殺菌濃度(MBC)才能達(dá)到有效抑菌或殺菌的傳統(tǒng)觀念, 故而應(yīng)把PAE與有效血藥濃度、半衰期和清除率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)視為同等重要的地位。

5. 3 調(diào)整、制定藥物治療方案 根據(jù)抗生素PAE時(shí)間, 并結(jié)合Cmax、AUC和血漿半衰期(t1/2)等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可確定給藥劑量、間隔時(shí)間及給藥次數(shù), 從而使抗生素的應(yīng)用更趨合理。

PAE是近年來極受重視的醫(yī)藥新理論, 它既可作為評(píng)價(jià)抗生素藥效學(xué)的標(biāo)準(zhǔn), 也可為臨床設(shè)計(jì)、制定合理給藥方案和評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥提供重要理論依據(jù)。

［1］ 王浴生.抗生素后效應(yīng)及其臨床意義.中國抗生素雜志, 1996,21(4):306-315,320.

［2］ 張志萍,王睿,方翼,等.14種抗菌藥物對(duì)綠銅假單胞菌的抗生素后效應(yīng).中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 1999,19(11):656-659.

［3］ Novelli A,Mazzei T,Fallani S,et al.In vitro postantibiotic effect and postantibiotic leukocyte enhancement of tobramycin. J Chemother,1995,7(4):355-62.

［4］ 潘劉英.淺談抗生素后效應(yīng).海峽藥學(xué), 2003,15(6):85-86.

［5］ 崔潔,郭中固,李志光,等. 環(huán)丙沙星與慶大霉素聯(lián)用的抗生素后效應(yīng).中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 1998,18(11):495.

［6］ 李顯志,王浴生.抗生素抗菌后效作用的研究.國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 1990, 11(6):439-444.