基于應激理論開展中醫體質內外環境適應性研究的意義※

● 孫 萌 倪 誠 王 濟 董 偉 李英帥 張惠敏 英 孝 李玲孺 白明華 張 妍

隨著中醫體質學研究的不斷深入，王琦教授已凝練出“稟賦遺傳論”、“生命過程論”、“心身構成論”、“環境制約論”四個基本原理［1］及“體質可分”、“體病相關”、“體質可調”三大關鍵科學問題［2］。新近《中華中醫藥學會標準·中醫體質分類與判定》［3］的發布與實施，以體質類型為依據的中醫診斷、治療、方藥等評價系統的建立已在進行之中，探討體質形成規律、體質與疾病的關系及體質的有效干預方法等正在成為中醫體質研究的熱點領域。總體而言，目前該領域主要從先天稟賦開展分子層面的體質形成機制研究、從臨床流行病學進行體病相關研究，而從內外環境角度探討體質對其適應性及易患疾病、研究體質可調者相對偏少。對此，本文就基于現代應激理論開展中醫體質內外環境適應性研究的意義及研究中應注意的問題探討如下。

1 應激理論為中醫體質學“心身構成論”和“環境制約論”研究提供新思路

現代應激理論認為，應激是機體在對生存環境中多種不利因素適應過程中，實際上或認知上的要求與適應和應付能力之間不平衡導致的心身緊張狀態及其反應，對應激的反應性上存在著個體差異，這種差異來自于不同個體的不同身心特點［4］，表明應激是環境與機體交互作用(應答體系)的重要界面。應激的結果通常有:一是機體適應了外界刺激，并維持了生理平衡(eustress);二是導致機體出現一系列功能、代謝紊亂和損傷，甚至發病(distress)［5］。

中醫體質學認為，體質既稟成于先天，亦關系于后天。每一個體在生長壯老的生命過程中，因受自然、心理等內外環境中諸多因素的影響而產生適應性變化，從而使得體質不僅具有相對的穩定性，同時還具有對某種致病因子的易感性及心理性格的傾向性。如陰虛體質者感邪易從熱化，耐冬不耐夏，不耐受暑、熱、燥邪;其心理特征多表現為性情急躁，外向好動活潑;陽虛體質者感邪易從寒化，耐夏不耐冬，易感風、寒、濕邪，其心理特征多表現為性格沉靜內向［3］。中醫體質學說的“心身構成論”提出體質是特定軀體素質與一定心理素質的綜合體，是“形神合一”思想在中醫體質學說中的具體表現;而“環境制約論”強調生活條件、飲食構成、地理環境、季節變化及社會文化因素都對體質的形成和發展產生一定的制約作用［1］。經典的體內平衡理論認為，在正常穩定狀態下生物血管系統和許多其它生理系統都是穩恒的，只有在外部條件影響下才會變化，生理系統本身的運轉盡量維持其穩恒態而降低或消除不穩定性［6］。而生命的特征在于運動，在于不斷適應內外環境的改變。從這一點看，平和體質的實質在于機體對內外環境各種應激具有較強的反應能力和再適應能力，從而使機體可以應對各種不可預見的內外刺激變化。而陰陽失衡的偏頗體質由于其自身調節能力的降低，表現出對某種致病應激原的易感性及其心理承受的傾向性，如神經內分泌系統彈性調節能力的降低，淋巴細胞凋亡易感性增高，在寒熱應激以及氧化應激過程中生存能力下降而大量凋亡等［7］。由此可見，機體對心理、自然環境應激的反應特征是判定中醫體質類型的重要研究內容。基于應激理論開展中醫體質類型內外環境適應性的研究，將有助于揭示中醫體質學“心身構成論”和“環境制約論”的科學內涵。

2 應激理論為中醫“體病相關”研究提供新方法

現在人們已認識到，長期情緒應激會嚴重影響人類的身心健康，使機體出現正常衰老過程加速、學習記憶障礙、應激性精神紊亂、癡呆、抑郁癥、免疫力低下等多種神經免疫系統疾病。這些慢性疾病是人體長期慢性應激動態變化的發病過程，具有階段性地從量變到質變的演化特征，并且依據每個人的體質稟賦在不同的階段之間則會顯現出不同證候的演變。例如從現代應激理論觀察老年性疾病的發展過程:外界氣候，慢性身心應激→HPA軸激活→過量分泌應激激素(包括可的松)→刺激海馬GC敏感性神經元，代謝加強氧化應激損傷→HPA軸負反饋障礙和功能亢進→慢性持續性過量分泌應激激素→過度刺激GC敏感神經元，導致海馬神經元能量代謝紊亂及Ca2+失衡，使之退化凋亡→進行性認知行為失調，癡呆以及抑郁癥［8］。不同體質類型的患者在長期內外環境刺激下，疾病發展由輕及重的過程中，陰虛體質的患者可能呈現肝腎陰虛證，表現為對應HPA軸激活，過量分泌應激激素，刺激海馬GC敏感性神經元代謝加強、氧化應激損傷;體質陽虛的患者則會呈現脾腎陽虛證，表現為HPA軸慢性持續性過量分泌應激激素，過度刺激GC敏感細胞，導致免疫細胞和海馬神經元能量代謝紊亂及Ca2+失衡;而在疾病的發展末期都會表現為氣虛精虧及陰陽俱損的過程［9］。

中醫體質學認為，體質決定發病與否及發病的傾向性，體質影響證的性質［10］。因此，體質為本，病證為標。現代應激理論的發展以及中醫“辨體－辨病－辨證”多元化診療模式［11］的建立，為我們研究現代慢性疾病提供了新方法。

3 應激理論為中醫“體質可調”研究提供新途徑

從現代醫學關于應激的研究進展看，在寒熱環境、心理或運動應激等情況下，機體發生改變最為顯著的是能量代謝和神經－內分泌－免疫系統的激素、神經遞質和細胞因子的變化。其中，下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸(HPA)、下丘腦 －垂體－甲狀腺軸(HPT)和交感神經－腎上腺髓質軸(AS軸)在應激反應中功能改變最為顯著，因此被稱為“應激軸”，控制著機體對外界刺激的反應，并調節包括能量利用在內的生理活動過程。現代醫學盡管提出體質與神經－內分泌－免疫系統的調節能力的重要關系，但尚未找到調節這一系統網絡的有效手段，而是用化合物類西藥僅僅針對機體單一的靶點和改善有限的生理生化指標。現代臨床觀察已初步驗證了體質可調性的設想。實際上臨證治病的目的在某種意義上就是為了改變患者的偏頗體質。方劑是改善體質的重要手段，其獨具的整體、雙向調節的特點，對機體神經－內分泌－免疫系統網絡起到很好的調節作用，從而增強機體的抗應激能力則更具有優勢。

近年來，國內有不少針對中醫藥方劑對神經內分泌系統調節作用的研究報道，如附子、干姜、肉桂組成的復方能不同程度地興奮垂體－甲狀腺系統、垂體－腎上腺系統、交感－腎上腺系統，通過提高中樞神經系統興奮性和交感－腎上腺髓質系統的應激能力，糾正陽虛體質神經－內分泌系統功能的紊亂［12］;溫補腎陽方劑右歸飲可以達到調整腎陽虛大鼠HPA軸的功能，抑制腎上腺細胞凋亡［13－14］;補腎淫羊藿總黃酮能明顯改善老年人與老年大鼠T淋巴細胞的過度凋亡［15］;不同濃度的滋補腎陰名方左歸丸灌胃后，能不同程度減輕腎陰虛實驗動物HPA軸的功能亢進狀態及降低血糖皮質激素皮質酮，促腎上腺皮質激素含量［16］;六味地黃湯能夠抑制糖皮質激素誘導的腎陰虛大鼠胸腺淋巴細胞凋亡［17］。有研究者指出，對人體神經－內分泌－免疫系統的調節應是中藥復方的分子網絡調節作用的主要內容和優勢所在［18－19］。因此，從人體神經－內分泌－免疫系統的應激反應角度，探討中醫方藥對相應體質干預作用的部分機制，可為“體質可調”的科學內涵提供現代生物學理解。

4 關于體質內外環境適應性研究中應注意的幾個問題

4.1 應激源的選擇要符合體質特征 應激是Selye于20世紀30年代提出的一種在內外環境劇變的刺激時機體出現的綜合應答狀態。廣義地講，應激是機體對病原體、生理以及社會心理等威脅刺激物產生反應的緊張狀態，包括心理、神經、內分泌和免疫等方面的反應［4］。通常將向機體提出適應和應對的要求進而導致充滿緊張性的生理和心理反應的刺激物稱為應激源(stressor)。中醫體質學認為，不同的體質類型對內外環境的適應能力不盡相同甚至相反，如陽虛體質者畏寒喜溫，陰虛體質者怕熱喜涼。因此，可選擇冷熱刺激作為應激源，觀察對比陽虛、陰虛體質者的耐受強度和時間等。

4.2 應激反應須鑒別體質與證候的反應態 體質與證候在形成特點、表現特點、指向目標、干預目的等方面各有不同，王琦等概括為:前者形成緩慢、相對穩定;長期存在，表現于生、長、壯、老的生命過程;指向病的“人”;治未病與治已病，以改變(善)體質，調整人體陰陽失調。后者形成短暫、演變較快;短期存在，表現于疾病過程，隨病而來，病愈而消;指向人的“病”;治已病，以證候消失為目的，消除該病的病因、病理變化［20］。應激源在中醫看來就是誘因，其作用于非病狀態下的體質上所引起的反應態是屬于證候的反應態還是固有體質的反應態，這是研究中應該加以鑒別的重要理論問題。

4.3 應激軸生物學指標的篩選應有針對性 適宜的應激源作用于相應的體質人群上會引起應激軸一系列的應激反應，因此可被檢測的生物學指標有很多。研究中除關注應激軸指標能否被檢測到，還應著重考慮所選指標與體質應激反應之間的關聯度，而不是漫無邊際的盲目“海選”。要在充分了解體質應激反應所涉及的應激軸生物學指標特異性的基礎上，有針對性地進行選擇。

［1］王 琦，于衛東.中醫體質學說的基本原理［J］.北京中醫學院學報，1989，12(1):8 －10.

［2］王 琦.論中醫體質研究的3個關鍵問題(上)［J］.中醫雜志，2006，47(4):2502 －252.

［3］中華中醫藥學會.中華中醫藥學會標準·中醫體質分類與判定［M］.北京:中國中醫藥出版社，2009.

［4］Le Moal M.Historical approach and evolution of the stress concept:a personal account［J］. Psychoneuroendocrinolgy，2007，32(Suppl1):S3－S9.

［5］Kvetnansky R，Sabban EL，Palkovits M .Catecholaminergic systems in stress:structural and molecular genetic approaches.Physiol Rev，2009.89(2):535－606.

［6］李東明，李圣軒，吳東明.應變穩態:穩態理論的完善［J］.生物學通報，2011，46(6):8.

［7］王瑋文，邵 楓，劉 美，等.慢性應激對大鼠行為和免疫細胞熱休克蛋白70表達的影響［J］.心理學報，2007，6:63 －69.

［8］張艷美.慢性應激、大腦損害與抑郁癥［J］.國外醫學精神病學分冊，2011，28(2):105－109.

［9］趙曉東，時 晶，房立巖，等.輕度認知損害的診斷、轉歸及其與中醫證候的關系［J］.中華中醫藥雜志，2007，22(6):379 －381.

［10］王 琦.論中醫體質研究的3個關鍵問題(下)［J］.中醫雜志，2006，47(5):329 －330.

［11］靳 琦.王琦辨體－辨病－辨證診療模式:中醫體質理論的臨床應用［M］.北京:中國中醫藥出版社，2006:16－17.

［12］楊鴻志，梁月華，任 紅.溫熱藥(附子、干姜、肉桂)復方及小復方對交感神經、腎上腺、TSH、LH等的影響［J］.中國中藥雜志，1992，17(11):688－690.

［13］蔡定芳，沈自尹，張玲娟，等.右歸飲對大鼠下丘腦－垂體－腎上腺－胸腺軸抑制模型的影響［J］.中國免疫學雜志，1994，10(4):236－239.

［14］蔡定芳，沈自尹，張玲娟，等.右歸飲對皮質酮大鼠細胞免疫及細胞因子的影響［J］.中國免疫學雜志，1995，11(4):248 －252.

［15］沈自尹，張玲娟，蔡定芳.淫羊藿總黃酮和多糖對大鼠垂體－腎上腺－免疫網絡作用的研究［J］.中國中西醫結合雜志(基礎理論研究特輯)，1998，18(6):196－198.

［16］蔡定芳，劉彥芳，陳曉紅，等.左歸丸對單鈉谷氨酸大鼠下丘腦－垂體－腎上腺軸的影響［J］.中國中醫基礎醫學雜志.1999，5(2):24.

［17］杜標炎，徐 勤，吳紹鋒，等.六味地黃湯對糖皮質激素腎陰虛模型免疫器官淋巴細胞凋亡的抑制作用［J］.廣州中醫藥大學學報，2000，17(3):204 －208.

［18］黃吉春，程基焱，劉廣益，等.中藥對神經內分泌免疫網絡的調控研究現狀和前景［J］.四川解剖學雜志，2003，11(3):25.

［19］趙益業，鄒 旭，吳煥林，等.從神經內分泌免疫網絡理論試論中醫學五臟相關理論［J］.廣州中醫藥大學學報，2006，23(5):433－436.

［20］王 琦，高京宏.體質與證候的關系及臨床創新思維［J］.中醫藥學刊，2005，23(3):389－392.