方劑劑量與療效相關(guān)性研究

●莊 媛 黃亦琦

中醫(yī)不傳之秘在于量，中藥劑量主要指明了每味藥的成人一日量，其次是指方劑中每味藥之間的比較分量，即相對劑量。劑量運用是否得當，是決定方劑療效和確保用藥安全性的重要因素之一，而中藥及其復(fù)方自身的特殊性又導(dǎo)致了其量效關(guān)系的復(fù)雜性。

1 古典醫(yī)籍對于方劑量效關(guān)系的相關(guān)論述

在中醫(yī)學漫長的傳承過程中，歷代醫(yī)家都十分重視方劑中每味藥的用法用量，留下了許多與方劑量效關(guān)系相關(guān)的文獻資料。《素問·禁服》云:“夫約方者，猶約囊也，囊滿而弗約，則輸泄，方成弗約，則神與弗俱。”《圣濟總錄》亦云:“凡服藥多少，要與病人氣血相依……所養(yǎng)不同，豈可以一概論。”明代醫(yī)家張介賓則認為:“蓋以治病之法，藥不及病，則無濟于事，藥過于病，則反傷其正而生他患矣，故當知約制，而進止有度也。”《冉雪峰醫(yī)案》中有:“凡大病需用大藥，藥量得當力愈大而功愈偉。”這些理論的闡述都可以為后人在研究方劑劑量與療效相關(guān)性方面提供了一定的啟示作用。

2 中藥及其復(fù)方量效關(guān)系的復(fù)雜性

任何藥物均存在一定的量效關(guān)系，中藥復(fù)方的量效關(guān)系因其自身的復(fù)雜性而具有一些自身的特殊屬性:首先是用來衡量中藥及其復(fù)方量效關(guān)系的指標并不明確。從分子水平看，中藥的組成成分復(fù)雜，作用靶點廣泛，而且中藥的用量主要從臨床經(jīng)驗中獲得，缺乏明確的藥理學、毒理學指標，除少數(shù)毒性藥物外，中藥方劑中的用量并不要求十分精確，且波動范圍較大，這也使得中藥及其復(fù)方的量效關(guān)系變得不確定。其次，中藥復(fù)方的量效關(guān)系還受中藥本身質(zhì)量的影響，方中藥材的屬性、產(chǎn)地、采收、炮制、煎煮方法、服用方式等均可影響方劑的療效。此外，中藥復(fù)方的量效關(guān)系與辨證論治是否得當關(guān)系密切。而這些情況都是在化學藥物量效關(guān)系的研究中都是不曾遇到的。

3 不同劑量的中藥及復(fù)方對療效的影響

由于方劑的量效關(guān)系具備十分復(fù)雜的特點，不能簡單沿用化學藥物的研究模式，故古今醫(yī)家均對此做了大量的研究，主要分為兩部分:一是對整方中單味藥物量效關(guān)系的研究，二是對復(fù)方中藥物不同配伍比例與療效之間關(guān)系的研究。

3.1 單味中藥劑量與療效呈正比有些中藥在一定的劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，療效會相應(yīng)提高。張仲景在《傷寒論》中根據(jù)中藥劑量與療效的內(nèi)在規(guī)律，恰到好處的增大藥物的用量使其發(fā)揮最佳功效。如對于半夏的使用，按照病情的輕重可分為“微嘔”、“喜嘔”、“嘔不止”和“嘔家”，半夏的劑量則依此由2合半、半升、1升增加至2升，可見半夏劑量與其止嘔功效的強度呈正比關(guān)系。在使用麻黃時，由于用量不同其發(fā)汗的效力亦不同，實人是取其透汗解表，虛人卻是微汗解表。對于大黃，若病急則藥重以應(yīng)病勢，劑量較大，多為4～6兩不等;若用于清泄?jié)駸帷⒗懲它S時，則用量較小，常用1～2兩不等，但當出現(xiàn)濕熱之危重證時，則將劑量增加到4兩左右。

許多現(xiàn)代研究也表明在一定范圍內(nèi)，中藥劑量與療效是呈正比的。韋史利等［1］通過小鼠高架十字迷宮實驗，證實了逍遙丸的抗焦慮作用存在一定的量效關(guān)系，其中高劑量組的療效最好。侯素春等［2］考察了中藥涼血活血復(fù)方治療銀屑病的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中、高劑量涼血活血復(fù)方對表皮增殖、分化及血漿ET－1和血清sE－selectin均有明顯調(diào)節(jié)作用，而低劑量組僅對表皮增殖有抑制作用。

3.2 單味中藥的雙向調(diào)節(jié)作用有些中藥具有十分明確的雙向調(diào)節(jié)作用，即隨著劑量的不同而出現(xiàn)相反的生物效應(yīng)，這也是中藥的獨特之處。如紅花，《本經(jīng)逢原》中提到:“少則養(yǎng)血，多則行血，過用使人血行不止。”黃芪小量升血壓，大量則降血壓，氣虛難汗者用之可汗出，表虛多汗者用之可汗止［3－4］。對于補益類中藥，《醫(yī)宗必讀》中有:“多用則宣通，少用反壅滯。”這些都說明了中藥藥量變化的雙向調(diào)節(jié)。

不少現(xiàn)代研究也能證明中藥的雙向調(diào)節(jié)作用。陸婷等［5］通過分析《中醫(yī)病證小方辭典》中有關(guān)記載蒲黃的方劑，探討了蒲黃收斂止血和活血化瘀的雙向調(diào)節(jié)作用。白蒺藜血清對酪氨酸酶活性具有低濃度抑制、高濃度激活的雙向調(diào)節(jié)作用［6］，可用于臨床指導(dǎo)白蒺藜治療色素障礙性疾病。苦蕎提物對小鼠腹瀉模型有一定止瀉作用，對小鼠便秘模型又有一定促進胃腸運動、排便的影響［7］。蔡險峰等［8］從抑制破骨細胞骨吸收和促進成骨細胞骨形成兩個角度探討杜仲葉總提物防治骨質(zhì)疏松癥的雙向作用機理。趙菁華等［9］使用生脈注射液治療低血壓和高血壓病患者各12例，證實生脈注射液對血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用。

3.3 單味中藥作用因量而異《名老中醫(yī)用藥心得 2》［10］一中介紹了多種中藥不同劑量的使用情況，如玄參取滋陰降火、清熱潤肺之功時常用9～12g，可用于治療虛火上炎所致的咽喉腫痛、牙痛以及肺熱咳嗽等;清虛熱、除煩躁則多用18～30g，用于熱病傷陰、陰虛火盛出現(xiàn)的煩躁不安;軟堅散結(jié)則可用到30～90g，多用于治療瘰疬。紅花取其調(diào)養(yǎng)氣血可用0.9～1.5g，用于治療產(chǎn)后血暈;活血祛瘀則用12～15g，用于冠心病、心絞痛。五味子斂肺止咳多用1.5～3g;滋補益腎用6～9g;用于保肝常用到12g以上。

李邦明等［11］結(jié)合其多年在臨床上的觀察，概述了15種中藥不同的用量在臨床上療效差異。鄭旭銳等［12］采用加味四逆散大、中、小不同劑量給大鼠灌胃，以探討加味四逆散抗肝纖維化的合適用量，結(jié)果顯示，三組之間的療效呈中劑量＞小劑量＞大劑量的關(guān)系，提示加味四逆散對肝纖維化的治療作用會隨劑量不同而變化。

3.4 復(fù)方中藥物不同配伍比例與療效之間的關(guān)系 中醫(yī)主張辨證立法，以法統(tǒng)方，以法馭藥，在組方時有君、臣、佐、使之分，各種藥物劑量的變化都會使處方的功能、主治發(fā)生變化。如小承氣湯、厚樸三物湯、厚樸大黃湯其藥物組成均為大黃、厚樸、枳實:小承氣湯中以大黃為君、枳實為臣、厚樸為佐藥，其大黃的用量倍于厚樸，取其泄熱通便，消痞除滿之功，用來治療陽明腑實證;厚樸三物湯則以厚樸為君、枳實為臣、大黃為佐藥，其厚樸的用量倍于大黃，取其理氣行滯，消脹通便之功，用于治療腹?jié)M疼痛之氣滯便秘;厚樸大黃湯中大黃、厚樸同為君藥、枳實為臣，善能開痞滿，通大便，用于治療痰飲結(jié)實證之支飲胸滿兼有腑實便秘者。張錫純在石膏與麻黃的配伍劑量上亦針對不同病證而有不同變化:石膏與麻黃的比例為2∶1時，治汗出而喘，無大熱者;10∶1時，治療溫病無汗而熱重者;在治療白喉、爛喉病時石膏與麻黃的比例可高達 20∶1。

有研究表明，甘草與甘遂配伍應(yīng)用時，甘遂中各種巨大戟二萜醇類化合物和多數(shù)假白欖酮型二萜類化合物煎出率隨甘草的加入而降低，提示當甘草量遠多于甘遂時，可一定程度抑制甘遂中毒性化合物的提取［13］。于天禹等［14］通過實驗證明，在用于抗炎治療時，黃連、連翹藥對的最佳配伍比例為1∶1。當黃芪、當歸按經(jīng)典比例 5∶1配伍時，當歸活性成分阿魏酸的煎出率最高［15］。余成浩等［16］研究了制川烏與白芍配伍藥對的不同配伍比例在水煎液環(huán)境中對總生物堿含量的影響，發(fā)現(xiàn)在各配伍組中，總生物堿含量大小為制川烏白芍2∶3 ＞1∶2 ＞2∶1 ＞1∶1，為通過不同配伍比例來達到減毒增效目的提供了一定的科學依據(jù)。

4 方劑量效應(yīng)關(guān)系研究方法的探討

中醫(yī)辨證論治的特點以及中藥及復(fù)方方劑量效關(guān)系的復(fù)雜性，使其不能簡單的沿用化學藥物的研究模式，這使得中藥復(fù)方量效關(guān)系的研究面臨諸多方法學的挑戰(zhàn)。

張林等［17］嘗試使用管理學團隊理論，對團隊效能與方劑量效關(guān)系進行了初步的探索研究。提出方劑構(gòu)成要素可借用團隊的5P要素進行分析，中醫(yī)方劑量效關(guān)系可以運用團體效能理論來衡量，團隊規(guī)模與績效的倒U曲線在闡釋方劑量效關(guān)系方面也具有借鑒意義。羅輝等［18］認為可將解釋性隨機對照試驗、單病例隨機對照試驗和前瞻性隊列研究等方法應(yīng)用于對整方、方劑君藥、中成藥的量效關(guān)系的臨床研究中。韓佳瑞等［19］結(jié)合歷代本草有關(guān)中藥劑量的記載及目前中藥臨床應(yīng)用劑量現(xiàn)狀，提出采用“四層面、五階段、螺旋提升”的研究模式構(gòu)建中藥臨床合理劑量的科學方法體系的初步構(gòu)想。

5 展望

清代名醫(yī)徐大椿說過:“用藥如用兵”，臨床處方中藥物用量與選藥同樣具有重要意義，這要求我們一定要慎密思考。由于方劑量效關(guān)系受到其自身特點、辯證、藥材質(zhì)量等諸多因素的制約，我們在臨床用藥時既要要善于抓住疾病的主要矛盾，又要綜合考慮，兼顧它證，合理組方，嚴謹配伍，以此保證臨床用藥的療效。目前方劑劑量研究的重心主要是放在控制劑量在有效范圍、保障用藥安全這一點上，方劑劑量與療效相關(guān)性研究仍處于一個總結(jié)前人經(jīng)驗應(yīng)用于實踐的階段，而從微觀的角度，較深層次地探索研究方劑劑量與功效的關(guān)系的研究還僅僅處于一個探索階段。

我們不能一味重復(fù)前人的經(jīng)驗教訓，而是應(yīng)該在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，借助現(xiàn)代先進儀器和手段，把研究的重心逐步轉(zhuǎn)移到方劑劑量量效關(guān)系上來，從而為臨床應(yīng)用篩選出中藥使用的最佳劑量，進而優(yōu)化中藥處方，這樣不僅能節(jié)約患者醫(yī)藥費用，減少服藥帶來的不良反應(yīng)，還能為推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化、標準化的發(fā)展做出更大貢獻。

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