乳腺MRI在評價乳腺癌新輔助化療療效中的應用

姜蕾

北京醫院放射科，北京 100730

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NCT）亦稱術前化療（preoperative chemotherapy）或初始化療（primary chemotherapy）。最初是對局部晚期乳腺癌患者在手術治療前進行的全身系統性的細胞毒性藥物治療，目前已擴展至腫瘤體積較大的可手術的乳腺癌患者可降低腫瘤TNM分期，從而達到保乳手術治療的目的，再加上術后鞏固化療，使局部晚期乳腺癌患者的療效及預后明顯改善。新輔助化療正成為Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的標準治療模式。

目前臨床評價化療后殘存腫瘤的傳統方法有觸診、乳腺鉬靶X線檢查和超聲。研究證實，新輔助化療后觸診判斷腫瘤殘存與病理的符合率僅為47%[1]。鉬靶X線檢查雖比臨床觸診更敏感，但存在以下問題：高腺體密度影響其對病灶范圍作出正確評估；微鈣化灶持續存在易被誤認為惡性病灶；很難識別腫瘤的多發病灶與多中心病灶。超聲結果與實際情況的相關性也很低，與病理的符合率約為66.3%[1]。對化療后達完全緩解的不可觸及的腫瘤，用任何一種傳統方法都不能準確判斷。增強CT檢查也很難準確判斷乳腺癌新輔助化療后殘余腫瘤的范圍。因此，臨床實踐中迫切需要一種能無創、準確評價化療后腫瘤情況的檢查方法，以滿足乳腺癌綜合治療的發展及術前手術方式選擇的需要。

MRI正成為評價乳腺癌新輔助化療療效的新工具。繼1994年MRI首次應用于經過化療的25例乳腺癌腫瘤觀察后，國內外關于用MRI監測乳腺癌新輔助化療療效的研究逐漸增多。其在評價新輔助化療療效方面主要有以下優勢[2]：①MRI對發現和測量化療后殘留腫塊大小的靈敏度高，可鑒別殘留組織及化療后引起的纖維增生或壞死，對預測病理完全緩解的平均靈敏度和特異度分別為42%和89%[3]；②除形態學分析外，MRI功能成像新技術也發揮著很大作用，如磁共振擴散加權成像（diffusionweighted imaging，DWI）、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）、磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等，能在形態學發生變化前反映化療療效，從而用于預測未來化療結束后療效，以便及時調整化療方案，采取個性化治療。現就主要MRI技術及其用于評價新輔助化療的優劣評述如下。

1 動態增強MRI

動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）目前多采用三維容積內插快速擾相梯度回波（gradient echo，GRE）T1WI序列，其有以下特點：①采用超短的TR、TE和較小角度的射頻脈沖；②常同時采用多種快速采集技術，如并行采集技術、部分k空間技術、匙孔技術等；③多采用容積內插重建技術，層間可重疊，這樣有利于三維重建；④掃描速度快，完成雙側乳腺的三維容積采集時間僅需要數十秒。但在掃描時需要在空間分辨率和時間分辨率之間做一平衡選擇。其主要從形態學和時間-信號曲線的變化來反映化療前后病灶的變化。DCE-MRI已成為評價乳腺病變的重要工具，對新輔助化療后殘余腫瘤范圍的診斷與病理組織學診斷有較好的一致性。有文獻報道，其預測病理完全緩解的靈敏度和特異度分別為68%和91%[4]，但亦存在高估及低估的情況。

首先，高空間分辨率的DCE-MRI對發現乳腺化療后殘余腫瘤有較高的靈敏度。化療前境界清楚的腫瘤可能會由于化療的作用變成腫瘤碎片，DCE-MRI能較準確地顯示化療后碎片狀不連續的腫瘤，這對手術切緣的選擇非常重要。而對臨床完全緩解后不可觸及的殘存腫瘤，DCE-MRI能較準確地顯示病灶的形態和數目，對臨床手術方式的選擇和預后有重要意義，可避免由于微小病變漏診造成的復發和轉移。Abraham等[5]報道，DCE-MRI對顯示乳腺癌化療后形態變化較準確。化療后腫瘤縮小有2種方式，一種為向心型縮小，另一種為樹枝型縮小。前者易于手術切除及保乳治療，預后較好；后者行保乳手術時易出現腫瘤殘留，預后不佳。李潔等[6]將45例乳腺癌在化療前后的形態與病理反應性進行比較，認為腫塊性殘余病變與病理反應性不良有關，非腫塊性殘余強化與組織學顯著反應有關，對4級反應性狀態具有提示意義的特征形態包括不規則線樣、導管殘余強化及樹突狀、索條狀殘余強化。

目前乳腺病變的時間-信號強度曲線大致分為3型：Ⅰ型為在動態觀察時間內信號強度緩慢持續增加；Ⅱ型為早期明顯強化后，中、后期信號強度維持在一個平臺水平；Ⅲ型為早期明顯強化后，中、后期信號強度明顯降低。Ⅰ型多提示良性，Ⅱ型提示可疑惡性，Ⅲ型多提示惡性。近年來乳腺癌化療后腫瘤的血流動力學改變受到許多研究者的重視。化療后乳腺癌的DCE-MRI表現不同于未經化療的乳腺癌，其增強曲線類型在化療后向Ⅰ型轉變，強化速度減低，強化幅度降低，而且這些強化特征在不同的個體存在異質性，推測化療后腫瘤的血流動力學變化與化療引起的腫瘤消退有關，可能代表了腫瘤對化療的不同反應性。動態增強曲線的定量參數可能有助于預測化療是否有效。Wasser等[7]對新輔助化療患者的MRI研究表明，化療后無緩解組在化療期間對比劑吸收既可增高也可輕度下降，而部分緩解組及完全緩解組對比劑吸收持續下降。化療后腫瘤縮小25%與分布速率常數（distribution constant rate，Kep）及對比增強程度下降有關，Kep從化療后第1周即開始下降，而腫瘤明顯縮小卻在化療后的第3周才能觀察到。因此，腫瘤化療后對比增強參數的下降在腫瘤明顯縮小之前即可觀察到，提示化療藥物對血管的作用與對腫瘤細胞的損傷作用是相互獨立的兩個過程。在腫瘤大小發生明顯變化前，如能早期觀察到腫瘤血流動力學變化，預測化療反應及預后，對臨床具有重要意義。動態對比增強參數的定量研究對化療早期鑒別化療有效與無效很有潛力，有助于臨床及時更改治療方案。

2 DWI

DWI是研究水分子微觀運動的成像方法，通過檢測組織中水分子的擴散來觀察分析組織結構及內部特征。目前多采用平面回波成像技術，為增加擴散的靈敏度而施加的擴散敏感梯度可與任何脈沖序列融合，在乳腺主要采用單次激發自旋回波平面回波成像（spin echo echo-planar imaging，SE-EPI）序列。當施加擴散敏感梯度時，水分子的擴散引起MRI信號衰減。衰減程度依賴于水分子的ADC值（mm2/s）和擴散敏感系數b值（s/mm2）的大小。b值的選擇對DWI非常重要，較小的b值得到的圖像信噪比較高，但因受血流灌注等因素的影響對水分子擴散運動的檢測不敏感；b值越高，對水分子的擴散運動越敏感。因為生物體內的水擴散包括以下兩部分：慢速擴散的水分子，即那些結合大分子的水和被細胞膜限在細胞內的水；快速擴散的水分子，多數位于細胞外。細胞內的水分子在擴散中產生的信號明顯小于細胞外的水分子，高b值的作用主要是區分這兩種結合狀態的水，高b值MRI提供更多的慢速擴散水分子的信息。但高b值也帶來一些問題，如信噪比低、對周圍神經的刺激等，而且實際上太高b值對顯示病變并沒有多大的益處。因此，目前在1.5T乳腺DWI，b值多取≤1000 s/mm2。

多項研究發現，DWI可通過ADC值的變化對乳腺癌新輔助化療療效進行早期監測評估[8-10]。治療有效的腫瘤在體積縮小的同時，腫瘤細胞由于治療而壞死，導致細胞密度降低而有更多的空間讓水分子擴散，從而出現ADC值升高；而治療無效的腫瘤體積增大，必定伴有腫瘤細胞增生，細胞密度增高，導致ADC值較治療前無變化甚至下降，提示ADC值測量可作為判斷治療療效的手段。DWI檢查具有不需增強、檢查時間短的優勢，檢測ADC值用于評估療效不失為一種快速易行的方法。但由于DWI檢查的空間分辨力相對較差，解剖圖像質量遠不如增強掃描，故難以顯示小病灶。

3 MRS

MRS是檢測活體內代謝及生化信息的一種無創性檢查技術。利用磁共振現象和化學位移作用，進行特定原子核及其化合物的分析。基本原理包括化學位移和自旋耦合兩大部分。應用于乳腺的MRS技術主要有1H-MRS和31P-MRS。31PMRS可提供磷酸代謝、細胞能量和細胞間pH值變化等信息。但目前臨床研究認為31P-MRS 不如1HMRS敏感。其所需興趣區的最小采樣體積較大，約為8 cm3；且需特殊的硬件，掃描時間長。故目前乳腺MRS多采用1H-MRS。在體MRS的空間定位技術一般分為單體素技術和多體素技術。目前乳腺MRS多為單體素技術，國內尚無關于乳腺MRS多體素技術的報道，國外報道較少。MRS單體素空間定位技術通常是應用3個互相垂直的層面選擇脈沖，而采集的為僅與3個層面均相交的體素內的回波信號。目前，臨床應用較廣泛的在體MRS采用選擇點解析波譜( point resolved spectroscopy，PRESS）序列，其運用1個90°脈沖和2個重聚的180°脈沖，產生1個自旋回波，而相應的打擊梯度伴隨在180°脈沖的兩旁。此序列運用重聚相位的180°脈沖，減少信號丟失，信噪比較高，且掃描時間較短。單體素采集優點在于采集時間短，分辨率高。目前的1H-MRS 可檢測組織中復合膽堿含量，位于3.2 ppm處。

近年來MRS被用于檢測乳腺癌的治療效果，尤其是新輔助化療的療效評價。對化療前后的MRS進行分析，治療后膽堿峰降低或消失[11]。Meisamy等[12]的研究顯示，MRS復合膽堿峰24 h內降低，化療無效患者與化療有效患者的復合膽堿含量變化在化療后24 h內顯著不同，這可能是由于化療的急性細胞毒性效應和腫瘤細胞增殖受抑制，利用該現象能早期發現化療方案是否有效。MRS可在化療全部療程后通過觀察膽堿峰變化而反映化療效果，也可在化療早期即檢測到化療效果，其用于評價化療療效的靈敏度和特異度有待進一步研究。另外，1H-MRS的重復性和穩定性不及常規動態增強成像，其臨床應用不僅受信噪比、檢查時間的限制，還受腫瘤大小、位置的影響。

4 PWI

PWI是一種能評估乳腺癌病灶內血流灌注狀態的功能成像方法。在團注順磁性對比劑后，當采用單室模型時認為首過的對比劑僅位于血管內，不向血管外間隙擴散，含有對比劑的毛細血管與周圍組織產生磁靈敏度差異，產生強大的微觀上的磁敏感梯度，該梯度破壞了自旋質子的相位聚集。當使用對磁敏感效應敏感的序列如GRE序列時，就可發現MRI圖像上信號丟失現象。信號強度丟失程度依賴于對比劑的濃度及腫瘤內毛細血管所占的比例。快速成像技術如EPI有足夠高的時間分辨率，可準確測量這種團注對比劑造成的組織信號的快速變化。目前常用GRE-EPI T2*WI序列。

有研究[13]發現，與正常組織相比，乳腺癌中的毛細血管數量增多且直徑增大，這解釋了為什么乳腺癌在T2WI上有更高的磁靈敏度效應。在PWI中，大多數乳腺癌在團注釓噴酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine-pentaacid，Gd-DTPA）后呈快速而顯著的信號強度下降，常發生在對比劑注射后15～20 s，正好與對比劑到達乳腺毛細血管所需時間相吻合，提示高毛細血管灌注。時間-信號強度曲線顯示，乳腺惡性病變較良性病變及周圍腺體組織有更大的最大信號強度下降率。利用PWI可監測乳腺癌在新輔助化療中的血流動力學變化，輔助提供早期判斷療效的信息。在新輔助化療有效的乳腺癌中，局部癌組織的微血管灌注及血流灌注在化療后第1周即開始下降，而腫瘤發生明顯縮小約在化療后的第3周才能觀察到。因此腫瘤化療后負性灌注曲線的變化在腫瘤明顯縮小前即可觀察到，提示化療藥物對血管的作用與對腫瘤細胞的損傷作用是相互獨立的兩個過程。這對早期觀察腫瘤血液動力學變化，從而預測化療反應及預后有重要意義。

與DCE-T1WI相比，T2*-PWI更大程度地與腫瘤的微血管灌注有關，而DCE-T1WI中病灶的強化與多種因素有關，如腫瘤組織T1值、腫瘤灌注、腫瘤間質結構、毛細血管密度和毛細血管通透性。因此，PWI較DCE-MRI在鑒別良惡性病變方面有更高的特異度。Kvistad等[14]對130例患者進行DCET1WI 和PWI檢查，發現PWI的靈敏度和特異度分別為79%、93%，而DCE-MRI的靈敏度和特異度分別為89%、67%。但在評價乳腺癌新輔助化療療效方面，T2*-PWI是否比DCE-T1WI更敏感地觀察到血液動力學變化，尚須大宗病例研究[15]。

雖然PWI較DCE-MRI有更高的特異度，但由于受掃描范圍及圖像空間分辨率較差的制約，靈敏度相對較差，尚不能單獨應用于乳腺疾病的診斷。對PWI的有關參數進行定量研究也有困難，因為對比劑在到達毛細血管后會迅速通過毛細血管內皮間隙進入細胞外間隙，無法準確計算出局部血容量及平均通過時間。

綜上所述，隨著乳腺癌治療理念的更新，新輔助化療逐漸成為局部進展期乳腺癌的標準治療模式，這迫切需要一種能及時準確、無創檢測化療療效的檢查方法。MRI在一定程度上滿足了這種需要，其多種技術手段如DCE-MRI、DWI、MRS及PWI各有優劣，將這些技術結合起來將對評估乳腺癌新輔助化療的療效起更重要的作用。隨著乳腺MRI研究逐漸向精細和定量方向發展，其在乳腺癌新輔助化療療效的評價中將起舉足輕重的作用。

[1]LEE KC, MOFFAT B A,SCHOTT AF,etal.Prospective early response imaging biomarker for neoadjuvant breast cancer chemotherapy [J].Clin Cancer Res, 2007, 13(2 Pt 1): 443-450.

[2]邱龍華, 顧雅佳.乳腺癌新輔助化療的MRI評價 [J].國外醫學·臨床放射學分冊, 2007, 30(40): 256-260.

[3]LOBBES M B, PREVOS R, SMIDT M, et al.The role of magnetic resonance imaging in assessing residual disease and pathologic complete response in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy: a systemic review [J].Insights imaging, 2013, 4(2): 163-175.

[4]WU L M, HUN J N, GU H Y, et al.Can diffusionweighted MR imaging and contrast- enhanced MR imaging precisely evaluate and predict pathological response to neoadjuvantchemotherapy in patients with breast cancer?[J].Breast Cancer Res Treat, 2012,135(1):17-28.

[5]ABRAHAM D C, JONES R C, JONES S E, et al.Evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic response of locally advanced breast cancer by magnetic resonance imaging [J].Cancer, 1996, 78(1): 91-100.

[6]李潔, 張曉鵬,曹昆, 等.乳腺癌新輔助化療后血流動力學變化的動態增強MRI研究 [J].中國醫學影像技術,2007, 23(3): 397-400.

[7]WASSER K, KLEIN S K, FINK C, et al.Evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic response of breast cancer using dynamic MRI with high temporal resolution [J].Eur Radiol, 2003, 13(1): 80-87.

[8]ATUEGWU N C, ARLINGHAUS L R, LI X, et al.Integration of diffusion weighted MRI data and a simple mathematical model to predict breast tumor cellularity during neoadjuvant chemotherapy [J].Magn Reson Med,2011, 66(6): 1689-1696.

[9]ARLINGHAUS L R, LI X, LEVY M, et al.Current and future trends in magnetic resonance imaging assessments of the responseof breast tumors to neoadjuvant chemotherapy [J].J Oncol, 2010[ Epub ahead of print].

[10]BELLI P, COSTANTINI M, IERARDI C, et al.Diffusion-weighted imaging in evaluating the response to neoadjuvant breast cancer treatment [J].Breast J, 2011,17(6): 610-619.

[11]MANTON D J, CHATURVEDI A, HUBBARD A,et al.Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: early response prediction with quantitative MR imaging and spectroscopy [J].Br J Cancer, 2006, 94(3): 427-435.

[12]MEISAMYS, BOLAN P J, BAKER E H, et al.Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer: predicting response with in vivo1H MR spectroscopy-a pilot study at 4T[J].Radiology, 2004,233(2): 424-431.

[13]LESS JR,SKALAKTC,SEVICK E M,etal.Microvascular architecture in a mammary carcinoma:branching patterns and vessel dimensions [J].Cancer Res,1991, 51(1): 265-273.

[14]KVISTAD K A, RYDLAND J, VAINIO J, et al.Breast lesions: evaluation with dynamic contrast-enhanced T1-weighted MR imaging and with T2*-weighted firstpass perfusion MR imaging [J].Radiology, 2000, 216(2):545-553.

[15]DE BAZELAIRE C, CALMON R, THOMASSIN I,et al.Accuracy of perfusion MRI with high spatial but low temporal resolution to assess invasive breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study [J].BMC Cancer, 2011, 11 (3): 361.