中藥有效成分促神經再生與修復的實驗研究進展①

任志麗，左萍萍

自從1992年Reynolds等從成年小鼠紋狀體中分離出了能在體外不斷分裂增殖、具有多種分化潛能的神經干細胞(neural stem cells,NSCs)以來，已經過去了二十多年。這一發現不僅對中樞神經系統(central nervous system,CNS)發育成熟后不可再生理論提出了挑戰，也為CNS損傷修復及功能重建帶來了希望，成為生命科學中最具影響力的研究領域之一。隨著對干細胞研究的加深，我國中醫藥學者認為，干細胞與中醫基礎理論中的“先天之精”密切相關，是先天之精在細胞層次的存在形式[1]，為中醫藥的現代化研究提供了一個新的結合點。

對于中樞神經系統疾患，中醫學有著獨特的認識，并積累了豐富的治療經驗。近年，中藥有效成分或方劑與腦內NSCs的關系研究不斷被報道，使人們以新的視角了解到中藥的作用機制，為其臨床應用提供了現代理論基礎。本文介紹中藥對神經發生不同階段及內環境的作用，及其對CNS主要幾種疾患的實驗研究結果，并盡可能結合祖國傳統醫學理論進行闡述。

1 中藥對NSCs的調控作用

1.1 促增殖作用

成年哺乳動物腦內神經發生受各種因素的調節，包括生理因素與病理因素。研究表明，青年鼠的單側海馬每天約產生200～300個細胞，其中約有100～150個存活，占海馬齒狀回全部神經細胞總數的0.03%，而這個數目會隨著年齡增加而逐漸減少。NSCs的增殖不僅受內在基因調控，還受所處微環境的影響。促其增加的因素有豐富環境、學習、運動、能量限制、部分生長因子等；抑制神經發生的因素有阿片類物質、衰老、應激、腦氧化應激損傷、腦組織機械損傷等。

中醫學認為，神經功能缺損通常是腎精不足、腦海空虛，痰瘀互結所致。因此一些補虛藥或活血化瘀藥可能有利于NSCs的增殖。陳東風等觀察補腎中藥龜板對腦缺血損傷模型大鼠的作用，發現經龜板治療7 d后，缺血區NSCs的標記蛋白巢蛋白(nestin)大量表達，提示龜板可以促進腦內NSCs的增殖，有助于損傷后神經組織的重建[2]。此外，人參皂苷Rg1[3]、川芎嗪[4]、遠志[5]、刺五加[6]、銀杏內酯和槲皮素[7]等中藥單味藥或有效成分可明顯增加成年大鼠腦內標記的干細胞數目，促進NSCs增殖。一些補益肝腎的方劑如補陽還五湯(黃芪、當歸、川芎、赤芍、地龍、紅花、桃紅)[8]、左歸丸(熟地黃、懷山藥、枸杞子、山茱萸、菟絲子、牛膝、鹿角膠、龜板膠)等[9]均可顯著增加nestin陽性細胞的比率，明顯增加缺血大腦海馬NSCs的增殖與存活，從而促進、增強突觸的再建，達到神經修復的目的。

目前中藥促NSCs增殖的詳細機制尚不十分明確，可能與促進腦內堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板衍化生長因子(PDGF)等細胞因子的表達有關，這些因子對NSCs的增殖與分化有重要的影響。

1.2 促分化作用

在研究NSCs的分化調控機制中，使其向特定的神經元分化是神經再生研究的關鍵，而這一調控機制是極為復雜的。諸如信號轉導子和轉錄激活子3(STAT3)、堿性螺旋-環-螺旋(bHLH)基因家族在調節細胞命運和神經干/前體細胞分化中是重要的細胞信號分子。

黃芩提取物黃芩苷增加微管相關蛋白-2(MAP-2)陽性細胞率，減少膠質纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細胞數，同時下調p-STAT3和Hes1的表達，而上調NeuroD1和Mash1的表達，提示黃芩苷促進神經元方向分化而抑制膠質細胞的產生[10]。

具有活血化瘀作用的三七皂苷明顯促進NSCs增殖和nestin/BrdU的表達，另外也提高海馬NSCs表達Tuj-1、vimentin、nestin mRNA。在氧糖剝奪損傷中，三七皂苷可以顯著增加nestin/BrdU、nestin/vimentin和nestin/Tuj-1陽性細胞的面積密度、光密度和細胞數目，促進海馬NSCs的增殖和分化，在腦缺血損傷后神經發生和神經再生方面有著潛在的治療價值[11]。

Chen等觀察到龜板膽甾醇(+)-Cholesten-3-one能促進多巴胺能特異性標志物TH、DAT、多巴胺脫羧酶表達的增加，以及多巴胺分泌的增加，并且通過BMP信號誘導NSCs向多巴胺能神經元分化，可能用于治療帕金森病[12]。

靈芝孢子能夠促進大鼠受損傷脊髓中央室管膜細胞增殖，少數增殖后的細胞能分化成為NSCs、神經元樣細胞、少突膠質樣細胞和星形膠質樣細胞[13]。

1.3 促遷移作用

當前，許多學者正在尋找能夠誘導NSCs分化和遷移的藥物成分，以期達到修復受損神經細胞的目的。

丹參是一種常用于治療心血管疾病的中草藥，能誘導骨髓間充質細胞向神經元方向分化，提示丹參不僅對神經細胞具有保護作用，還可能通過其他途徑修復受損的神經元。郭國慶等采用Boyden小室觀察細胞遷移的情況，發現20 mg/L、40 mg/L的丹參素可明顯促進NSC的遷移，80 mg/L時作用最強。而另一種水溶性的丹酚酸在40 mg/L時促遷移作用最強。在小鼠腦室內注射上兩種成分2周后，可見側腦室內、外側nestin陽性細胞明顯增加，在腦皮質和尾殼核均可見大量陽性細胞，并有明顯的細胞突起[14]。

1.4 調控神經再生微環境

中藥促神經再生研究顯示了良好的前景，但目前研究的深度和系統性不夠。如系統觀察中藥對整體行為功能與基因組學的關系、中樞神經再生各個階段相關基因表達及蛋白質的改變等。這里介紹Zhao等對山茱萸環烯醚萜苷(CIG)的神經保護研究[15]。CIG是從中藥山茱萸提取的主要成分，可以改善腦缺血大鼠的神經生物學功能。行大鼠傘-穹窿橫斷術后，以CIG灌胃給藥(20、60、180 mg/kg)，每天1次，連續4周。采用Morris水迷宮和避暗實驗進行記憶能力的評價。結果發現記憶損傷明顯改善。免疫組化結果顯示海馬神經元的丟失減輕。模型組大鼠海馬區神經生長因子(NGF)及其受體TrkA、腦源性神經營養因子(BDNF)、突觸素(SYP)和Bcl-2的表達下降，細胞色素C(Cyt C)和Bax的表達升高。而TrkB和生長相關蛋白43(GAP-43)的表達沒有改變。給予CIG治療后可以明顯提高NGF、TrkA、BDNF、SYP、GAP-43和Bcl-2的表達并降低Cyt C和Bax水平。提示CIG可以有效對抗傘-穹窿橫斷術導致的認知功能障礙，其機制可能與提供一個有益的腦修復環境進而促進神經元存活有關。

臺灣學者利用整體神經功能性研究和基因組學技術探討補陽還五湯對缺血性腦卒中小鼠的神經保護作用[16]。補陽還五湯是一首著名方劑，幾個世紀以來在傳統中醫藥臨床中被常常用來治療腦卒中后導致的殘疾，但其神經保護機制仍不清楚。他們采用ICR雄性小鼠，通過大腦中動脈阻塞再灌注損傷造成急性缺血性腦卒中。采用補陽還五湯0.5、1.0 mg/kg缺血后2 h灌胃給藥，每天2次，聯合重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)10 mg/kg靜脈注射、NMDA受體拮抗劑MK-801 0.2 mg/kg腹腔注射進行治療。發現補陽還五湯可以保護小鼠對抗腦卒中損傷，延長生存期，其機制包括上調神經發生、神經系統發育相關基因，下調炎癥、凋亡、血管發生和血液凝固等相關基因。補陽還五湯治療后這些基因的變化是有益的。

2 中藥促CNS疾患神經再生與修復的作用

2.1 缺血性腦損傷

隨著NSCs的發現，以往有關治療腦卒中的實驗研究已從關注其神經保護機制而轉向內源性神經功能重建與修復方面。中醫藥療法能對缺血后腦內內源性NSCs激發給予一定的誘導，顯示出治療潛能，成為當前腦缺血治療的研究熱點。

人參常被用于腦卒中和慢性消耗性疾病的治療，人參皂苷是其主要的有效成分，但治療機制沒有完全明了。鄭國慶等觀察大鼠行永久性大腦中動脈阻塞術前3 d腹腔注射人參總皂苷25 mg/kg·d，第14天與模型組比較，治療組大鼠獲得較高的神經功能評分，并且BrdU+/NeuN+細胞數在損傷側側腦室下區和缺血區域顯著增加，與神經功能評分呈明顯相關[17]。川芎嗪對上述模型，通過減小梗死體積、減少神經元丟失和水腫而起到保護腦的作用。川芎嗪不僅可以增加側腦室下區BrdU+細胞數，而且刺激細胞分化。治療后皮層和齒狀回的神經型一氧化氮合酶(nNOS)表達下降。提示川芎嗪可以減輕缺血性腦損傷，促進細胞增殖和分化，可能與降低nNOS的表達有關[4]。

黃芩苷在體外可以促進神經干/前體細胞向神經元分化。莊等利用短暫性腦缺血造模7 d后，給予黃芩苷3周，發現黃芩苷可以增加海馬區新生細胞的數量；BrdU/NeuN雙染實驗表明，黃芩苷可以促進缺血后神經元的生成；Morris水迷宮實驗顯示黃芩苷可以改善認知障礙，提示其臨床上可以作為腦修復的候選藥物[18]。他們還發現丹酚酸B以劑量、時間依賴性的方式顯著促進和維持了神經干/前體細胞的自我更新和促增殖作用，并且可以改善腦卒中后大鼠的認知障礙[19]。

Xu等用藏藥甘青青蘭提取物DME(含52%總黃酮)30 mg/kg連續灌胃7 d，假手術組和永久性局灶性腦缺血大鼠額皮質BDNF mRNA及蛋白表達水平增加，缺血大鼠海馬也有同樣的增加。DME增加缺血性大鼠額皮質和海馬神經營養因子3(NT-3)mRNA與蛋白表達，而對假手術大鼠無效；另外，DME還可以降低假手術、缺血大鼠海馬區的丙二醛(MDA)含量，增加額皮質和海馬區的內源性抗氧化活性，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。DME還促進腦缺血后的神經行為恢復。這些結果表明DME通過抗氧化和促進神經營養因子的合成保護腦免受缺血性損傷[20]。

唐巍分別觀察了益氣活血代表方腦絡欣通和補腎生髓方左歸丸對腦缺血大鼠NSCs增殖、分化的效應，發現兩藥作用均與神經營養因子的表達有關，前者以BDNF表達上調為主，后者以bFGF表達上調為著[21]。

2.2 阿爾茨海默病(AD)

地黃梓醇為熟地的提取物。前期研究證實它并非膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，但可以改善整體動物和離體細胞實驗中記憶能力的下降。Xia等采用β淀粉樣蛋白(Aβ)聯合谷氨酸受體激動劑導致動物記憶力下降，將地黃梓醇與AchEI藥多奈哌齊的作用機制進行比較。發現多奈哌齊和地黃梓醇組在灌胃治療2～3個月后，學習和記憶能力提高。在特定的劑量范圍內，多奈哌齊僅部分提高M受體密度和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性，但仍然低于正常對照組，但是地黃梓醇可以使得這兩參數恢復到正常水平。另外地黃梓醇可提高腦內以及體外Aβ25-35損傷實驗中的BDNF水平。由于BDNF是神經退行性疾病中一個重要的內源性保護因子，所以認為地黃梓醇在Aβ聯合谷氨酸受體激動劑誘導的神經退行性疾病中是一個潛在的活性藥物[22]。

姜黃素是從姜科植物中提取的一種相對質量小的酚類物質，研究發現，它具有抗氧化、抗炎、免疫調節和神經保護作用，包括可以提高人類的認知功能。Dong等探討了姜黃素的神經保護作用機制[23]。老年大鼠在食用6周和12周含姜黃素的飼料后(平均3 mg/d)，其行為在運動能力評價試驗如曠場、轉桿實驗中均有改善，且海馬區齒狀回BrdU+細胞數明顯增殖。另外，外顯子芯片分析技術發現姜黃素涉及神經傳遞、神經發育、信號轉導和代謝的轉錄網絡相互作用系統，表明姜黃素可能通過作用于生長和可塑性不同的基因，促進神經發生和提高認知。

銀杏葉提取物EGb761在臨床上用于治療AD。前期研究發現，它可以體外抑制Aβ的寡聚化，保護神經元免受Aβ毒性，提高AD模型(Tg2576)小鼠的認知能力。Tchantchou等采用復合轉基因小鼠模型TgAPP/PS1，觀察EGb761對神經發生和環腺苷酸應答元件結合蛋白(CREB)的影響[24]。結果發現EGb761明顯促進青年(6月齡)和衰老(22月齡)TgAPP/PS1小鼠海馬區細胞增殖，劑量依賴性增加神經前體細胞(NPC)的數量(體外)。另外可以減輕小鼠海馬區Aβ的寡聚化和恢復CREB磷酸化。這些結果表明，EGb761可以促進神經發生，并通過CREB激活介導，這一現象有益于AD的預防和治療。

新疆草花提取物(GHE)是一種產于新疆的有促智作用的民間藥物。本課題組前期采用Morris水迷宮和避暗實驗研究發現，GHE能明顯改善腦內注射Aβ[25]或鵝膏蕈氨酸(IBO)[26]致癡呆大鼠模型的學習記憶障礙。其作用機制與降低腦內CAT和升高GSH-PX抗氧化活性，抑制核轉錄因子(NF)-κB激活，降低Bax/Bcl-2比例和caspase-3的表達，減少細胞凋亡相關。此外，GHE還能提高Ca2+-ATP酶活性，升高腦內鈣結合蛋白-D28的含量。在抗炎方面，內源性腦內白細胞介素(IL)-1RA/IL-1β比值明顯增加也是其重要機制之一。近來，劉雁勇等進一步觀察GHE對衰老大鼠的作用，發現口服給藥35、70和140 mg/kg治療后，大鼠腦海馬CA1區神經元特異性核蛋白NeuN、增殖細胞核抗原(PCNA)和NPC都有顯著增加[27]。這表明GHE通過對神經微環境的改善促進了神經發生，GHE可以成為延緩衰老相關認知障礙或治療AD的有效藥物。

Yang等觀察復智散對快速老化小鼠SAMP-8腦內NSCs的作用[28]。復智散是由人參、黃芩、石菖蒲和甘草組成的中藥復方制劑，被用于治療老年性癡呆16年以上，但其機制尚不清楚。他們采用衰老小鼠模型，觀察復智散水溶性提取物對其認知功能的影響及其藥理學依據。結果顯示復智散提高SAMP-8小鼠的認知能力。復智散2.4、4.8 g/kg促進海馬區的神經發生和BrdU+細胞的長時間存活而不影響BrdU+神經元和膠質細胞的比例。另外復智散也可以增加8月齡SAMP-8小鼠側腦室下區BrdU+細胞數。表明復智散通過促進NPC的增殖而上調神經發生，延長海馬齒狀回新生細胞的存活時間。因此可用于老年癡呆尤其是AD的治療。

2.3 帕金森病

帕金森病是一種慢性神經退行性運動障礙疾病，以黑質致密部多巴胺能神經元減少為主要特征。延緩或逆轉神經退行性過程的治療手段受到越來越多的重視。Sun等發現玄參苷，一種源于傳統中醫藥玄參的環烯醚萜類化合物，可以保護多巴胺能神經元免受MPTP/MPP+的神經毒性作用，其保護作用可以被吡唑并嘧啶1(PP1)和GDNF抗體所抵消[29]。它通過增加膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)的表達而減輕MPTP/MPP+誘導的多巴胺能神經元損傷和運動障礙。

關于龜板膽甾醇(+)-Cholesten-3-one能促進NSCs向多巴胺能神經元有效分化，可對帕金森病起保護作用[12]。

2.4 抑郁癥

一般而言，抗抑郁藥在服藥幾周后才發揮作用。多個世紀以來，中國用附子治療精神障礙疾患。Yan等發現，源于附子的一種新的水溶性多糖——附子多糖，可以增加成年小鼠齒狀回新生細胞的數量，而且大多數隨后分化為新神經元。附子多糖可減少強迫游泳實驗中小鼠的不動時間，縮短“新奇飲食抑制實驗”中的潛伏期。另外附子多糖給藥14 d可以逆轉慢性挫敗性應激實驗中的回避行為和海馬區神經發生的抑制。而常用抗抑郁藥丙咪嗪在連續灌胃4周后才能逆轉回避行為。最后，急性給予附子多糖對額葉皮質單胺水平沒有影響，反而增加海馬區BDNF水平。在慢性社會性挫敗性模型試驗中，附子多糖的抗抑郁作用和細胞增殖的增加可以完全被TrkB抑制劑K252a所抵消，表明附子多糖的神經發生和抗抑郁效應涉及BDNF信號通路[30]。附子多糖可以作為潛在的快速起效的抗抑郁藥。

人參皂苷Rg1是人參提取物中主要的生物活性成分，它低毒，有著廣泛的神經保護作用。Jiang等報道，Rg1在慢性輕度應激(CMS)抑郁模型小鼠中的作用[31]。結果顯示，人參皂苷Rg1在小鼠強迫游泳和懸尾實驗中顯示了抗抑郁效應，而沒有影響其自發活動。Rg1可上調模型小鼠海馬區BDNF信號通路，下調血清皮質酮的含量。另外Rg1能夠逆轉CMS導致的樹突棘密度減少和海馬區神經發生。但是對單胺類系統沒有明顯作用。該結果證明Rg1通過激活海馬的BDNF信號通路和神經發生而產生抗抑郁作用。

烏靈菌為炭角菌科真菌里柄炭角的菌株，具有補腎健腦、養心安神之功效。李德強等觀察烏靈膠囊對慢性不可預見性溫和刺激(CMS)抑郁模型大鼠的影響[32]。經烏靈膠囊治療后，CMS大鼠的抑郁行為得到改善，異常的海馬區神經再生恢復。機制可能與增加連接蛋白connexin-43表達有關，它主要位于星形膠質細胞，在細胞增殖的各種發育階段包括神經元遷移、軸突延伸、樹突形態發生、突觸成熟方面起著重要作用。

3 小結

綜上所述，已有大量實驗顯示，單味中藥、中藥提取物及中藥復方通過改善機體內環境、促進神經再生、修復神經損傷，發揮了有效作用。需要強調的是，傳統中醫的指導思想強調整體調節與辨證論治。

本文選擇的中藥，其效果首先表現為動物病理模型的行為學改善，并有細胞水平的機制探討。黃芪苷、槲皮素、人參皂苷、梓醇、白果內酯、環烯醚萜苷、玄參苷等成分都是從經過上千年臨床觀察被證明有效的中藥里提取分離的，無論它們透過血腦屏障的能力如何，均顯示了神經保護作用。因此本文列舉的中藥成分的促神經再生效果更具有重要的科學意義和臨床價值。

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