分子靶向藥物吉非替尼的臨床研究

王 利 陳衛東

1.安徽中醫學院藥學院，安徽 合肥 230038;2.安徽省馬鞍山十七冶醫院藥劑科，安徽 馬鞍山 243000

吉非替尼 (Gefitinib)又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑 (EGFRTKI)，在治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)取得了良好療效。

1 EGFR結構與吉非替尼作用機制

人類表皮生長因子受體是一種細胞膜表面的糖蛋白受體，由胞外配體結合區、跨膜區和胞內酪氨酸激酶區共3部分組成。EGFR又稱HER1，當 EGFR胞外區與配體結合后，受體在細胞表面形成同源或異源的二聚體，激活TK，從而引起腫瘤細胞增殖、浸潤及轉移。吉非替尼競爭性與EGFR－TK催化區域的Mg－ATP位點結合，阻斷信號信號傳遞。姜學東報道［1］吉非替尼可明顯抑制人肺癌細胞A549的增殖，并且誘導其早期凋亡，該作用可能與吉非替尼處理后A549細胞中STAT3表達的下調有關。

2 臨床應用

2.1 一線治療 C．Gridelli等［2］報道，吉非替尼作為一線治療表皮生長因子受體基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，吉非替尼與以鉑類為基礎的標準化療相比，提高了客觀緩解率，無進展生存期延長。李倩琴等［3］評價了92例NSCLC患者，一線治療晚期NSCLC患者有效率為54.3%，疾病控制率72.8%。伴有吸煙、病灶≥3cm以及伴有局部治療的患者治療有效率顯著降低，差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.2 二線治療 徐建明等［4］用吉非替尼作為二線和二線以上方案治療156例晚期非小細胞肺癌，有效率為28.6%，中位進展期為5.1個月，中位總生存期10個月，腺癌患者有效率顯著高于鱗癌患者 (P=0.026)，吉非替尼作為二線及二線以上方案治療晚期非小細胞肺癌有較好的療效和安全性。

2.3 老年患者 老年患者對化療的耐受性差，對于這一特殊用藥人群，國內研究評價了吉非替尼的療效。據張捷［5］等報道，治療晚期 NSCLC老年患者56例，疾病控制率60.71%，1年生存率32.8%，主要不良反應為 I～II度胃腸道反應，皮膚反應為主，毒性可耐受。顧愛琴等［6］報道，治療87例65歲以上NSCLC患者，總有效率為31.0%;疾病控制率為77.0%;1年生存率為52.9%。最常見的不良反應為皮疹 (56.3%)和腹瀉 (36.8%)，對于晚期NSCLC的老年患者，吉非替尼單藥治療有效且安全，其不良反應均可耐受。

2.4 其它抗腫瘤作用 在多種腫瘤中都有EGFR的過度表達，研究表明吉非替尼對前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌有效。陳永昌等報道［7］Gefitinib能顯著抑制前列腺癌DU145細胞的生長，其機制可能與細胞生長在G0/G1期阻滯及EGFR蛋白表達水平下調等因素有關。另一項研究表明吉非替尼聯合FOLFIRI方案可以安全的作為一線治療轉移性結直腸癌［8］。

3 安全性

大量臨床研究表明吉非替尼最常見的是皮疹、腹瀉和轉氨酶升高，而間質性肺病少見。彭巍等［9］報道1例男性肺癌患者，給予吉非替尼250 mg/d，CT示雙肺間質纖維化伴感染，提示應在24～42d內應密切觀察患者的情況。據Dan－Fang Yan等［10］報道，1例患者出血發生吉非替尼聯合全腦放療治療后 (WBRT)1個月，另1例發生在腦轉移瘤8個月后，推測出血可能是吉非替尼治療引起的，并建議更多的臨床研究來證實。

經過大量臨床研究，分子靶向藥物吉非替尼的有效性和安全性得到進一步證實，東方人、女性、肺腺癌、非吸煙者為吉非替尼良好療效的優勢人群。合理應用分子靶向藥物吉非替尼，有助于提高晚期或轉移性非小細胞肺癌的臨床個體化治療水平，為患者制定出最優的治療方案。

［1］姜學東，朱江，劉長浩等．吉非替尼對人肺癌細胞A549生長的影響［J］．武警醫學，2012，23(5):392－4．

［2］ C．Gridelli，F．De Marinisb，M．Di Maioc，et al．Ge?tinib as?rstline treatment for patients with advanced non－small－cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation:Review of the evidence［J］．Lung Cancer，2011，71，249 －57．

［3］李倩琴，李恩澤．吉非替尼作為一線治療非小細胞肺癌療效及相關影響因素［J］．臨床研究，2012，28(6):403－5．

［4］徐建明，李月敏，劉曉晴等．吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌［J］．中華腫瘤雜志，2007，29(1):66－9．

［5］張捷，徐曉輝，姜麗．吉非替尼治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察［J］．中國現代藥物應用，2011，5(4):184－5．

［6］顧愛琴，高志強，王慧敏等．吉非替尼單藥治療晚期非小細胞肺癌老年患者的臨床分析［J］．上海交通大學學報 (醫學版)，2011，31(3):305－9．

［7］陳永昌，陳衛國，張杰等．吉非替尼對前列腺癌DU145細胞生長增殖及表皮生長因子受體蛋白表達的影響［J］．中國臨床醫學，2010，18(5):606－7．

［8］ Wolpin BM，Clark JW，Meyerhardt JA，et al．Phrase I study of gefitinib plus FOLFIRI in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer［J］．Clin Colorectal Cancer，2006，6(3)208 －13．

［9］彭巍，高杰，繆麗燕．耐藥性吉非替尼誘發肺間質纖維化及肝損害死亡［J］．藥物不良反應雜志2009，11(6):429－30．

［10］ Dan－Fang Yan，Sen－Xiang Yan，Jing－Song Yang et al．Hemorrhage of brain metastasis from non－small cell lung cancer post gefitinib therapy:two case reports and review of the literature［J］．BMC Cancer，2010，10(2):49－54．