雷公藤的毒性作用及減毒研究進展

黃之鐠 陳 普 馬偉光

云南中醫學院，云南 昆明 650500

雷公藤的毒性作用及減毒研究進展

黃之鐠 陳 普 馬偉光

云南中醫學院，云南 昆明 650500

雷公藤藥效獨特，但毒副作用限制了它的臨床應用，因此如何在保持雷公藤活性的同時降低其毒副作用成為迫切需要解決的問題。進行了雷公藤毒副作用研究、毒性與化學成分以及減毒研究等方面的報道整理、分析與歸納，為雷公藤的安全有效用藥所亟待開展的研究奠定文獻基礎和開拓思路。

雷公藤；毒副作用；減毒研究

雷公藤為衛矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的根，作為一種傳統中藥在我國有幾千年的應用歷史，最早收載于 《神農本草經》，名莽草。隨著藥理、化學和臨床方面的研究深入，雷公藤制劑的迅速崛起，臨床上被廣泛應用于治療類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、銀屑病、腎炎等多種疾病，已成為了國內首選的免疫抑制劑之一，在抗炎、抑菌、抗腫瘤、男性抗生育作用等方面也獲得了良好的療效。但雷公藤的治療劑量與中毒劑量非常接近，療效與劑量呈明顯的量效關系［1］，限制了雷公藤的深入應用。現就雷公藤的毒性研究及其減毒對策進行綜述，旨在為保證雷公藤的安全有效用藥所亟待開展的研究奠定文獻基礎和開拓思路。

1 毒性作用

雷公藤有是近半個世紀以來報道發生中毒事件最多的中草藥之一，對消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及血液等系統有較明確的損害。

1.1 肝臟毒性 雷公藤在臨床上應用越來越多，但其肝毒性的發病率亦呈明顯上升趨勢。臨床表現與急性病毒性肝炎類似，且在正常劑量范圍內就可發生。主要表現為乏力、惡心嘔吐、鞏膜黃染、肝臟腫大、有壓痛等。進一步的研究發現，雷公藤可使肝血清中ALT、AST、GGT、MDA、LPO含量升高，SOD、GSH－Px活力降低，并損傷肝實質細胞。毒性作用主要為藥物在肝內經代謝轉化為親電子基、自由基及氧基，與大分子物質共價結合或造成脂質過氧化而導致肝細胞壞死［2］。

1.2 腎臟毒性 雷公藤的腎毒性作用主要損及腎小管、腎間質。臨床主要毒性表現為少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區叩擊痛等。動物實驗發現，光鏡下可見腎小管上皮細胞變性或壞死，腎小球上皮細胞水樣變性、腎間質炎細胞浸潤；尿檢有不同程度的蛋白尿、紅細胞、白細胞、BUN、Cr升高。證實雷公藤的腎臟損害與其誘導腎小管上皮細胞HK－2和HKC變性及壞死有關，而熱休克蛋白72（HSP72）對此有拮抗作用，其作用機制與激活MEK/ERK信號通路有關［3］。

1.3 生殖毒性 雷公藤的生殖毒性與服藥劑量、時間、療程及患者年齡性別相關，在一定程度上是可逆和可防治的。男性表現為抑制精細胞中酶的活性，導致精子產生和成熟障礙，使精子數量顯著減少，活動力降低，畸形率增加。基因芯片技術也證實了雷公藤可以誘導與生殖密切相關的基因Herc4、Ipo11和Mrto4等的異常表達［4］。女性主要表現為月經紊亂，經量減少或閉經；雌二醇、孕酮水平降低，卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素 （LH）增高；卵巢早衰，子宮萎縮。其機制與卵巢血管生成及血供障礙，各級卵泡發育、排卵、黃體形成以及下丘腦－垂體－卵巢軸功能受到抑制有關［5］。

1.4 心臟毒性 雷公藤可引起心肌多發性微小肌溶灶，并呈劑量依賴性。臨床癥狀有胸悶、心悸、氣短、心律失常、心電圖S－T段下移和T波倒置，嚴重者可見血壓降，室顫，心源性休克而危及生命。連續給大鼠灌胃服用雷公藤甲素7周后發現，大鼠心率明顯減慢；光鏡下可見心肌間質擴張充血，有灶性出血；電鏡下可見心肌水腫，少數線粒體腫脹，線粒體嵴突模糊，肌質網擴張。提示雷公藤甲素心臟毒性作用與線粒體損傷和細胞膜破壞有關［6］。

1.5 血液及造血系統 雷公藤對骨髓及血液系統的不良反應主要表現為骨髓抑制、白細胞、紅細胞、急性粒細胞、血小板計數及全血細胞減少，少數會出現再生障礙性貧血、彌漫性血管內凝血。

1.6 免疫系統 雷公藤有顯著的免疫抑制活性，治療劑量顯示免疫功能的抑制，起治療作用；超量則引起淋巴器官的萎縮和淋巴細胞的壞死、數目減少。其中，淋巴細胞壞死以脾小結、脾索等B淋巴細胞分布區域最明顯，也可累及脾動脈周圍淋巴鞘、胸腺等T淋巴細胞分布區域，這種損害與免疫功能的抑制呈平行關系。

1.7 其他不良反應 雷公藤口服吸收后可使神經細胞變性而引起中樞神經系統損傷，主要表現為頭昏、乏力、聽力減退、復視，還可引起周圍神經炎。雷公藤對皮膚有局部刺激作用，主要表現有皮膚糜爛、潰瘍、結節性紅斑，輕者可見雀斑樣色素沉著、日光性皮炎、過敏性皮疹等。

2 毒性與化學成分的相關性

雷公藤療效顯著，但毒副作用也較強，臨床的不良反應發生頻率也遠高于其它藥物，這與雷公藤的化學物質基礎有明確的聯系。自1936年首次從雷公藤根部得到雷公藤紅素至今，已從雷公藤中分離出200多種化學成分。化學成分類型包括二萜、三萜、倍半萜、生物堿和苷類等化合物，而毒性大小依次為二萜類、生物堿、三萜類及苷類。其中二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損傷肝，破壞紅細胞，引起進行性貧血，甚至誘發腎小管缺氧性損害，吸收后損害中樞神經系統；而總苷對機體的損傷程度及范圍比生藥和生物堿小得多［7］。

從雷公藤萜的化學結構可見，二萜類的松香烷型化合物，具有3個環氧烷結構和α，β－不飽和內酯結構，且整個分子結構與甾體類化合物 （抗炎激素氫化可的松）以及二溴衛矛醇和脫水衛矛醇的分子結構極為相似。通過比較雷公藤與二溴衛矛醇和脫水衛矛醇在抗腫瘤作用及其在消化系統、血液及骨髓系統的不良反應發現，三者均具有高度的相似性。而二溴衛矛醇和脫水衛矛醇的毒副作用與結構中環氧烷結構作為缺電子體，在體內可以與生物大分子中含豐富電子的基團發生共價結合，使其喪失活性或使

DNA分子發生斷裂。由此可推斷，雷公藤的抗腫瘤作用及其在消化系統、血液及骨髓系統的不良反應均與化合物分子結構中的環氧烷結構相關。另外，雷公藤與氫化可的松等抗炎激素的結構、藥效及不良反應的對比發現，雷公藤具有的抗炎、免疫作用及部分副作用均是由于其特定的分子結構所產生的結果［8］。

3 減毒研究

雷公藤的減毒增效研究是一個古老而又現實的課題。目前常用的減毒對策有：與中藥配伍減毒、改變劑型、活性成分的結構修飾、整體生物轉化、聯合用藥等。在臨床應用和中藥新藥開發研究中，針對有毒藥物的具體毒性正確選用減毒方法，可獲取減毒增效的實際效果。

3.1 中藥配伍 李德忠等［9］研究補腎毓麟湯對復雷公藤所致的大鼠生精上皮的損傷和各級生精細胞的損傷發現，補腎毓麟湯可對抗雷公藤所致的精母細胞變性、死亡，精子細胞發育不良，對生精細胞的損傷和生精上皮有明顯的修復作用，且效果優于氯米酚。王君明［10］考察金錢草對雷公藤多苷致肝損傷的保肝作用及其機制發現，金錢草乙醇提取物和聯苯雙酯均可使雷公藤多苷肝損傷模型小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶顯著降低、肝組織丙二醛含量顯著降低及超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活力顯著升高。

3.2 改變劑型 雷公藤紅素納米脂質體在SHG44膠質瘤移植模型中對移植瘤有抑制作用，抑制率達32.8%，顯著高于雷公藤紅素的18.2%。病理顯示，雷公藤紅素組早期有肝損傷，匯管區有淋巴細胞浸潤，腎臟有輕度淤血；而雷公藤紅素納米脂質體無明顯變化，藥物靶向指數為2.51。證實了雷公藤紅素納米脂質體具有增強抗膠質瘤生長的效果，具有腫瘤靶向性，并能降低藥物的毒性作用［11］。

3.3 活性成分的結構修飾 利用植物懸浮培養細胞和微生物體系［12－13］對雷公藤甲素和雷公藤內酯酮進行生物轉化研究，分離并鑒定了18個轉化產物，其中11個為新化合物。并對轉化產物進行體外活性篩選，發現轉化產物的細胞毒性接近或小于各自的底物，這意味著轉化產物的毒性相對小于雷公藤甲素和雷公藤內酯酮。進一步研究這些轉化產物的毒性和活性關系，對于尋找高效低毒的活性先導化合物，減少雷公藤類藥物臨床上的不良反應具有指導意義。

3.4 整體生物轉化 曲霉菌（Aspergillus sp.）、根霉菌（Rhizopus sp.）對雷公藤進行整體生物轉化［14］后，轉化產物的抗炎、免疫抑制作用明顯增強，且減毒作用明顯。LD50由原藥材的5.35g/kg上升到根霉菌轉化產物的11.547g/kg，以及曲霉菌轉化產物的14.41g/kg；最大耐受量由原藥材的1.68g/kg上升到根霉菌轉化產物的3.84g/kg，以及曲霉菌轉化產物的4.80g/kg。采用靈芝（Ganoderma lucidum）［15－16］對雷公藤進行發酵，靈芝與雷公藤構成的靈雷菌質LD50較雷公藤生藥顯著提高，并能保持免疫抑制作用，對佐劑性類風濕性關節炎及阿霉素誘導的大鼠腎炎均有一定的治療作用。顯示了微生物或大型真菌對雷公藤進行整體轉化是雷公藤減毒增效的一條可行的有效途徑，初步證實了微生物對雷公藤進行生物轉化具有很大的科學意義與產業開發價值。

3.5 西藥配伍 李欽民［17］研究茶多酚對雷公藤引起的小鼠肝損害發現，茶多酚可有效降低肝損害小鼠肝組織中的過氧化產物MDA含量，增強SOD、GST活性，提高肝臟抗氧化和解毒能力。Verran D發現，雷公藤與環抱素A聯合應用可以延長大鼠肝臟移植后的生存期，說明兩者合用對器官移植后的免疫排斥有協同作用［18］。

3.6 針灸減毒 李守棟［19－20］采用電針和艾灸法對雷公藤毒副作用的影響發現，電針刺激和艾灸可以降低雷公藤對白細胞的毒副作用，且強度越大，減毒效果越明顯；但對臟器的損傷方面則以中等強度的效果較為明顯。

4 討論與展望

雷公藤是一味療效顯著且毒性較大有代表性的藥物，其毒性反應不容忽視。從目前的研究狀況來看，毒副作用的研究報道多來自臨床經驗用藥后對疾病指標的比較；藥物配伍機制的研究多見于整體動物實驗，對于組織器官、細胞水平、基因水平的研究較少，且不夠深入，方式僅限于中藥配伍研究或西藥聯用；微生物的整體轉化、活性成分的結果修飾也及僅僅處于探索階段。總的來說，功效與毒性的基礎研究相對滯后，缺乏合理的控毒減毒措施，是導致不良反應屢屢出現的原因之一。

天然藥物的功效和毒性是其內含物質群整體協同作用的結果，此物質群的整體情況，包括所含化學成分的種類、各成分的量及組成比例的差異，都會對功效和毒性發生影響。不同的化學成分在生理活性方面既可能相互協同、互補增效，又可能相互制約，平衡作用、在作用范圍上也往往具有多途徑、多靶點的特征。因此，研究雷公藤毒性和療效的物質基礎、自身特點、體內代謝過程和內在生物學機制，只有明確其毒性與功效和物質基礎的相關性，才能真正做到安全有效地用藥。而雷公藤甲素活性與毒性對機體相對作用的主次，雷公藤的 “量效關系”與 “量毒關系”之間如何，以及在最大程度保證其療效的基礎上將其毒副作用降到最小等如何保持其生物活性，降低其不良反應也是函待解決的問題。

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A

1007－8517（2013）12－0020－02

2013.04.26）

黃之鐠（1983－），男（漢族），云南騰沖人，助理實驗師，主要從事藥物化學和質量標準的研究。Tel：0871－65918127，E－mail：346696127＠qq.com