乳腺癌的保乳治療進展

覃俊仕

（廣西貴港市人民醫院肝膽腺體科，廣西 貴港 537100）

乳腺癌的保乳治療進展

覃俊仕

（廣西貴港市人民醫院肝膽腺體科，廣西 貴港 537100）

為使保乳治療在我國更好的開展，通過復習各種文獻，闡述了早期乳腺癌保乳治療與改良根治術的等效性，保乳聯合前哨淋巴結活檢具有更大的優勢；保乳治療的適應癥雖然逐漸擴大，但必須結合患者的自身條件及外科醫生的技術條件進行合理的個體化選擇；強調規范手術方法及術后綜合治療對防止術后局部復發的重要性。隨著人們對乳腺癌治療理念的轉變及診療技術的提高，保乳及保腋窩手術必將成為早期乳腺癌的首選治療模式。

乳腺癌；保乳手術；進展

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，其發病率雖然逐年上升，但病死率卻呈下降趨勢，早期乳腺癌的治愈率可達60%以上。其原因主要是得益于乳腺癌的診治技術的發展。同時，由于治療理念的更新，乳腺癌的治療模式已從原來的“最大的可耐受治療”轉變為“最小的有效治療”，使乳腺癌婦女在腫瘤有效控制的前提下，改善了生活質量。20世紀80年代逐漸興起的乳腺癌保乳治療（breast-conserving therapy，BCT）是乳腺癌乳腺癌局部治療的重大變革，而20世紀90年代乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biobsy，SLNB）則又是乳腺癌局部治療改變的里程碑。目前，BCT及SLNB已是早期乳腺癌的標準治療模式?，F就乳腺癌保乳治療現狀作一闡述。

1 乳腺癌手術治療的演變與BCT的歷史背景

自1894年Halsted首創乳腺癌根治術，已成為百余年來乳腺癌治療的標準模式。其理論基礎是，認為乳腺癌是一種局部疾病，腫瘤擴散是由近及遠、由淋巴到血道有規律的轉移。可手術乳腺癌是局部區域性疾病，手術范圍和類型是影響預后的重要因素。20世紀50年代又開展擴大根治術以及超根治術。但這種更大范圍的切除并不能進一步降低復發率，而并發癥發生率增多，手術病死率升高。

隨著生物學、免疫學研究的深入，Fisher提出[1]：乳腺癌是一種以局部病變為主的全身性疾病，區域淋巴結雖然具有重要的生物免疫作用，但不是癌細胞的有效屏障，血流轉移更具有臨床意義。不同的局部治療方法不改變可手術的早期乳腺癌患者的生存率。20世紀60年代乳腺癌改良根治術逐漸開展。大量的對照研究證實：改良根治術后患者的長期生存機會與根治術是一樣的，而術后并發癥卻少得多，其形體效果及上肢功能明顯優于根治術。改良根治術逐漸取代根治術成為乳腺癌治療的又一標準術式。

隨著輔助放療的廣泛應用，臨床試驗證實保留乳腺的乳腺癌切除加放療與改良根治術對局部控制的等效性。1985年，Fisher等研究證實[2]，保留乳腺的乳腺癌切除加放療與改良根治術的5年生存率沒有差別。這一研究被認為是BTC的重大里程碑。NSABP B-06（1976年～1984年）[3]和米蘭Ⅰ（1973年～1980年）[4]分別對1219例和701例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳手術加放療與改良根治術20年隨訪結果，兩者的局部復發率和總生存率無明顯差別。充分證實了Ⅰ、Ⅱ期早期乳腺癌BCT的可行性，同時也肯定了保乳術后放療的必要性。1990年美國國際癌癥協會（NCI）在共識會議上宣布：BCT可以獲得與切除乳房同樣的治療效果，應推薦為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌首選的治療方法[5]。目前，在歐美國家BCT已成為早期乳腺癌的首選術式，50%以上的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者接受了BCT。中國乳腺癌BTC率仍較低，不足20%，其原因與病期、治療觀念、醫療技術、放療設備以及患者的經濟狀況等多種因素密切相關[6]。

2 BTC的適宜人群

BTC必須達到以下四個基本要求：①切凈任何可疑病灶；②保證可接受的外觀；③能夠進行放療；④患者的需求和期望。

BTC主要適用于0、Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌及術前化療效果良好的局部晚期乳腺癌（Ⅲ期乳腺癌）。絕對禁忌證為：①既往接受過患側乳腺或胸壁放療；②患有活動性結締組織病，尤其注意硬皮病和系統性紅斑狼瘡在接受放療時的風險；③妊娠期患者（妊娠期患者在妊娠期內禁行乳腺放療）；④分布在兩個或兩個以上象限的多中心、多灶性乳腺癌；⑤腫瘤經局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性。相對禁忌證為：①腫瘤位于中央區，即乳暈及乳暈旁2cm的環形范圍內，包括乳頭Paget，s??；②腫瘤直徑＞3cm（但建議根據腫瘤占乳房的比例來衡量，腫瘤直徑3～5cm經術前新輔助化療降期后可以考慮保乳；腫瘤直徑＞5cm經術前新輔助化療縮小至3cm以下者也可以慎重考慮保乳）；③乳腺鉬靶攝片顯示彌散的惡性或可疑惡性的微小鈣化灶[7]。

中央區腫瘤易侵犯乳頭乳暈復合體，行保留乳頭乳暈復合體的術式可能增加局部復發風險，因而被列為保乳相對禁忌。張嘉慶[8]認為：對于中央區腫瘤，如患者乳房較大，只要能保證切緣陰性，可以考慮包含乳頭乳暈復合體在內的中央區切除，Ⅱ期行乳頭、乳暈再造。采用腫瘤整形外科技術如倒T形切口、Benelli環乳暈切口等可以保證足夠的外科切除情況下保留乳頭乳暈，保證各切緣陰性的情況下局部復發率也未見明顯升高。因而，中央區腫瘤是可以進行保乳手術的，需要外科醫師根據患者情況及自身技術條件合理選擇術式。

年齡是選擇BTC的參考因素。年輕女性接受BTC后有較高的局部復發率，2008年版的美國癌癥綜合網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南將年齡≤35歲的年輕女性列入保乳的相對禁忌證。JCRT報道年輕患者乳腺癌往往有較差的病理學特征，如組織學分級Ⅲ級、ER/PR陰性、淋巴管浸潤及淋巴結受累、存在廣泛導管內癌成分（EIC）等，并與復發率增高及生存率降低有關[9]。但是，年輕也是乳房切除術后預后差的相關因素。一組回顧性分析顯示：年輕患者乳腺癌保乳治療與全乳房切除的遠期局部復發率及生存率相同[10]。NSABP-6也得出同樣的結論，在絕經前患者中，腫瘤擴大切除加放療與乳房切除的生存率相同[11]。總之，年輕患者預后差與局部治療方式無關，年輕不應該是保乳治療的禁忌證。對于年輕女性，保乳的意義對她們更重要。鑒于局部復發風險高的特點，外科醫師在決定行保乳前應進行充分的影像學檢查（如MRI），仔細評估，選擇恰當的外科切除范圍（如區段切除），至少保證2cm的安全邊界，務必確保切緣陰性[8]。

和年輕人相比，老年人BTC后局部復發風險相對較低，而且手術創傷小，并發癥少，恢復快，更適合BTC。很多老年婦女更不愿意身體器官的缺失，更希望能保留乳房。但對于那些行動不便而不能堅持放療的老年婦女，最好不要行BTC。

家族性乳腺癌和遺傳性乳腺癌是選擇BTC必須考慮的因素。兩者具有相同點及不同點。家族性乳腺癌指一個家族中有2個以上具有血緣關系的成員患乳腺癌，約占所有乳腺癌的20%～25%。在家族性乳腺癌中有明確遺傳因子（BACK1及BACK2突變基因）的稱為遺傳性乳腺癌，約占所有乳腺癌的5%～10%[12]。研究發現[13]，有家族病史的患者BTC后局部復發率不高于無家族史的患者。有乳腺癌家族史的患者不是BTC的禁忌證。遺傳性乳腺癌有發病年齡輕，雙側乳腺癌發病率高的特點。研究發現攜帶BRCK1或BRCK2基因突變的乳腺癌患者BTC后同側和對側都有再發乳腺癌的潛在危險[14]。NCCN指南將攜帶BRCK1或BRCK2基因突變的絕經前婦女乳腺癌定為BTC的相對禁忌證，建議行雙側乳房切除術以降低再發乳腺癌風險。

3 保乳手術方法

保乳手術包括乳腺腫瘤的局部切除和腋窩淋巴結清掃。乳腺腫瘤的局部切除方法有腫瘤擴大切除術、區段切除術和象限切除術。腫瘤擴大切除術是目前最常用的術式。腫瘤擴大切除術需同時切除腫瘤周圍少量正常乳腺組織，使肉眼觀切緣無癌殘留，鏡下切緣陰性。瘤床放置金屬鋏以作縮野照射標記。切緣狀況的判斷常用快速冰凍病理檢查，但須常規石蠟病理檢查證實。若切緣有癌殘留或不能肯定，需再次擴大切除，假如新切緣仍有癌殘留，一般即考慮放棄保乳而改行乳房切除術，但再次擴大切除的次數以保留乳房的缺損、變形程度來衡量。

正常乳腺組織的切除范圍越大，局部復發率越低，但將影響乳房美容效果。合適的安全切緣寬度目前爭議較多，尚無統一標準。中國抗癌協會指南推薦切緣寬度為1～2cm。劉君等[15]報道：保乳術后復發危險因素絕大多數（95.2%）在瘤緣外2cm以內存在，推薦以癌旁2cm作為保乳手術的安全切除范圍，遠離乳頭端可縮小手術范圍至癌旁1cm處，同時對原發癌EIC（+）、C-erbB-2和/或p53陽性表達者應擴大切除范圍。

4 腋窩淋巴結的處理

腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是保乳手術的組成部分。其主要目的是作為分期指標，判斷預后，指導全身治療，同時降低腋窩局部復發率。但ALND增加了出血、積液、感染、血管神經損傷、感覺異常、上肢功能障礙、淋巴水腫等并發癥的發生率，而且對淋巴結陰性病例無治療作用。隨著乳腺癌早期病例的增多，ALND的作用逐漸減小。

近10余年來，前哨淋巴結活檢（SLNB）的研究逐漸興起，對臨床腋窩淋巴結陰性的患者，SLNB可以準確判斷腋窩淋巴結狀況。2009年St．Gallen專家共識支持除炎性乳腺癌以外的所有腋窩淋巴結陰性乳腺癌作為SLNB的適應證[16]。目前，SLNB已是早期乳腺癌標準治療模式。SLN陰性者不需進一步行ALND；SLN陽性者標準的治療方法仍是ALND。對于導管內癌，理論上是無需進行腋窩處理的。但部分診斷為導管內癌的患者可能存在浸潤性癌成分，行SLNB是較為合理的。

5 術后綜合治療

5.1 放療及全身輔助治療的應用

放射治療是BTC不可缺少的重要部分。保乳術后標準的放療包括全乳照射40-50Gy，加瘤床縮野照射10-16Gy，整個療程6～7周。全乳照射后加縮野照射可以進一步提高乳房局部控制率，無論是浸潤性癌或非浸潤性癌。全身輔助治療可以大大降低保乳術后的局部復發率，輔助化療和內分泌治療都是有效的。NSABP-6試驗對淋巴結陽性患者研究結果顯示，腫瘤擴大切除+放療12年局部復發率41%，腫瘤擴大切除+化療+放療僅為5%（P＜0.001）[17]；NSABP-14試驗對ER陽性、淋巴結陰性患者研究結果顯示，腫瘤擴大切除+放療10年局部復發率14.7%，腫瘤擴大切除+放療+TAM僅為4.3%[18]。

放療、化療及內分泌治療對保乳術后的局部控制各具有獨立的預后作用。由于老年患者行放療不方便，對化療耐受性差，而對內分泌治療容易接受。老年患者保乳術后可否單行內分泌治療而免行放療及化療呢？首先，老年人單純保乳手術+TAM復發率較低。一項針對老年人的單純乳腺腫塊切除加TAM的患者回顧性研究顯示，術后5年和10年同側乳腺癌復發率分別為5.4%、8.7%，遠處轉移率分別為6.2%、13.4%[19]。其次，老年人的共發疾病增多，非乳腺癌相關性病死率增加。因而對于老年患者，臨床醫生應根據患者的腫瘤特點、伴發病情況、預期生存期及其個人價值理念等多方面綜合分析，確定是否行放療或化療。NCCN指南建議，對于70歲以上女性，T1腫瘤、病理腋窩淋巴結陰性、高分化、ER和/或PR陽性者，保乳術后考慮不行放療及化療，單行內分泌治療。

5.2 放療及全身輔助治療的應用順序

244例乳腺癌保乳術后先放療和先化療的隨機分組研究結果顯示[20]：隨訪135個月，先放療組和先化療組復發時間、最先復發部位、遠處轉移和病死率無顯著差異，但存在先放療遠處復發率高、先化療局部復發率高的趨勢。切緣的狀況與治療的順序顯著相關：無論是何種放化療順序，切緣陰性者局部復發率均較低，切緣陽性者局部復發率均較高，切緣接近者先化療局部復發32%，先放療者局部復發4%。這一結果提示，先化療患者較先放療患者需要更廣泛的切緣陰性。目前，保乳術后標準的治療方案是化療與放療的序貫。由于預防遠處轉移至關重要，推薦先化療后放療。對于無輔助化療指證的患者放療建議在術后8周內進行。由于術后早期術腔體積存在動態變化，尤其是含有術腔血清腫的患者，不推薦術后4周內開始放療。接受輔助化療的患者，應在末次化療后2～4周內開始[21]。

受體陽性的患者主張化療序貫TAM。隨機試驗結果顯示化療與TAM同時應用較化療后應用TAM療效差[22]。

TAM與放療同時和序貫治療的復發率和生存率相同[23]，TAM與放療同時或序貫治療都是合理的，但同時應用的患者短期乳房水腫的發生率較高，推薦序貫治療。

6 總 結

BCT及SLNB已是早期乳腺癌的標準治療模式。在腫瘤有效控制的前提下，最大限度地保留了乳腺癌婦女的形體美，同時大大減少了傳統手術所帶來的各種并發癥，改善了生活質量。目前，中國乳腺癌的治療仍以改良根治術為主要術式。隨著人們對乳腺癌治療理念的轉變及診療技術的提高，保乳及保腋窩手術必將成為早期乳腺癌的首選治療模式。

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