轉化生長因子β對腫瘤生長和轉移的影響及其抑制劑的研究進展

吳浩銘，李學軍

(北京大學基礎醫學院藥理學系，北京 100191)

轉化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一種廣泛存在的細胞因子，幾乎每個細胞都具有分泌TGF-β、應答TGF-β的能力。在上皮細胞中，TGF-β在腫瘤的早期具有腫瘤抑制作用，而在晚期具有促進作用。TGF-β在惡性腫瘤中的高表達引起了研究者的廣泛關注，也因其在腫瘤中發揮的作用而成為了抗腫瘤的一個重要靶點。本文就TGF-β信號途徑，在腫瘤中的具體作用，TGF-β抑制劑的發展情況以及抗TGF-β療法對患者的選擇方法加以綜述。

1 TGF-β信號轉導通路

TGF-β是結構相關細胞因子家族的一部分，該家族包括骨形成蛋白，生長分化因子，激活素和抑制素。TGF-β配體有3個亞型，分別為 TGF-β1，TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β作為一種廣泛存在的細胞因子，在增殖、黏附、運動、凋亡、細胞分化和免疫調節等許多細胞進程中都發揮著重要的作用。

TGF-β信號級聯通路是通過TGF-β的配體與受體相結合而激活的。其具體過程為:TGF-β配體首先結合到TGF-βⅡ型受體上，并招募TGF-βⅠ型受體共同構成一個復合體。在該配體受體復合體中，TGF-βⅡ型受體通過交叉磷酸化TGF-βⅠ型受體而激活下游信號。隨后，配體受體復合體持續招募受體激活的Smad蛋白，即R-Smad(包括Smad2和Smad3)來激活TGF-βⅠ型受體。R-Smad結合到激活的TGF-βⅠ型受體上而被磷酸化，隨后磷酸化的R-Smad與Smad4相結合，形成Smad2/3/4復合體，該復合體可進入到細胞核中，在輔酶因子的協同下與DNA結合，進而改變許多基因的表達［1］。

除了對于經典信號途徑的刺激，配體激活的TGF-β受體也激活其他的細胞途徑，包括絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和Rho樣GTP酶信號途徑。更多的是，最近發現R-Smad蛋白與微小RNA的加工有關系［2］，又增加了一種TGF-β信號的非經典途徑。TGF-β細胞信號效用很可能是經典途徑和非經典途徑的協同作用。

2 TGF-β和腫瘤

TGF-β在腫瘤中的作用是復雜的，包括抑制細胞增殖、誘導上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、調節細胞外基質和免疫抑制等作用。TGF-β抑制上皮、內皮和造血細胞的增殖是其抑制腫瘤的核心機制。但是，隨著腫瘤的逐步發展，腫瘤會耐受TGF-β的抑制作用，同時過表達TGF-β，從而產生了一個有助于腫瘤生長和轉移的微環境。TGF-β作為一個腫瘤抑制者和腫瘤促進者，在腫瘤發展的不同階段具有完全相反的作用，因此，在最近幾年獲得了廣泛的關注。

2.1 TGF-β的腫瘤抑制作用

由于TGF-β可激活細胞周期抑制蛋白和凋亡調節蛋白的轉錄，因而是上皮的重要細胞調節者。在抑制細胞周期過程中是通過TGF-β/Smad上調細胞周期蛋白依賴性激酶，p15Ink4b，p21Cip1和 p57Kip2，并且下調促細胞增殖基因如c-Myc和ID家族蛋白實現的。同時，TGF-β可通過Smad途徑和非Smad途徑對凋亡進行調節。如TGF-β通過Smad途徑調節促細胞增殖因子Bim，可使Bcl-2家族的表達發生改變［3］。另外，通過非Smad途徑調節激活的p38MAPK途徑可誘導胱天蛋白酶8并且激活Bid，從而誘導凋亡［4］。由于TGF-β具有誘導凋亡和抑制細胞增殖作用，因而在人體腫瘤都可發現該途徑核心成分發生突變的現象。

TGF-β同時也可通過旁分泌的方式作用于鄰近細胞，達到控制細胞生長的目的。TGF-β對腫瘤基質的抑制作用是Bhowmick等［5］發現的，通過條件性地改變成纖維細胞的TGF-βⅡ型受體，從而誘導了前列腺上皮內腫瘤和前胃鱗狀細胞癌的形成。

2.2 TGF-β的腫瘤促進作用

TGF-β在腫瘤的早期體現出了腫瘤的抑制作用，而在腫瘤的晚期則轉變為腫瘤促進作用。隨著腫瘤的發展，腫瘤細胞常會對TGF-β調節的生長抑制功能缺失應答，但卻可以充分利用TGF-β的腫瘤促進作用。Ford等［2］發現同源異型蛋白和促轉移調節子Six1能夠在乳腺癌細胞中通過上調miR106b-25簇而使TGF-β從腫瘤抑制者轉變為腫瘤促進者。有趣的是，他們發現這些微小 RNA(microRNA，miRNA)不僅損傷TGF-β的生長抑制功能，同時也能抑制Smad7蛋白，促進TGF-β功能的轉變，這表明這一簇miRNA不僅抑制TGF-β的生長抑制作用，同時也激活了TGF-β的腫瘤促進作用。

2.2.1 TGF-β 對上皮間質轉化的誘導

在EMT過程中，上皮細胞會逐漸失去原有的上皮特征并且獲得間質特性，使得腫瘤細胞遷移和浸潤能力增強。現已發現，TGF-β在腫瘤發展的過程中會成為EMT的誘導者，TGF-β誘導EMT的發生是以上皮標記分子的下調為特征，如E-鈣黏蛋白，ZO-1和橋粒蛋白等，同時還伴隨著波形蛋白等間質標記分子的上調。

在TGF-β誘導EMT的過程中，包括Smad依賴和非Smad依賴的機制。TGF-β誘導的EMT中，Smad依賴的機制是非常重要的，Smad2，Smad3或者Smad4基因的敲除對于TGF-β誘導的EMT具有抑制作用。Smad依賴的途徑是與EMT途徑中的一些核心轉錄因子有關，主要包括Snail，Slug，ZEB1 和 ZEB2 以及 Twist［6］。Smad3/Smad4復合體可以直接結合到Snail的調節啟動子上，誘導其轉錄，隨后Smad3/Smad4和Snail可以結合到E-鈣黏蛋白和上皮連接蛋白的調節啟動子序列上，從而達到抑制其表達的作用。最近發現，TGF-β對EMT轉錄因子的激活是與可變性剪接相關聯的。TGF-β可激活ZEB1和ZEB2的表達，抑制上皮剪接調節蛋白1(epithelial splicing regulatory protein 1，ESRP1)和ESRP2的表達。而ESRP1和ESRP2的下調在EMT過程中導致了剪接模式的廣泛改變，這些剪接模式包括細胞-細胞黏附，激活素細胞骨架蛋白以及間質狀態的特征化。ESRP1和ESRP2的下調同時導致了FGF受體亞型向該受體間質形式的轉變，進而促進了EMT過程［7］。

TGF-β誘導EMT的過程，其表觀遺傳學的改變也受到了很大的關注。有研究報道，Snail可在E-鈣黏蛋白的啟動子處招募賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶LSD1，使H3K4m2去甲基化，從而達到抑制啟動子活性，下調E-鈣黏蛋白表達的作用［8］。也有研究報道組蛋白甲基轉移酶MMSET在前列腺上皮細胞的過表達與EMT的增加相關，其機制可能是MMSET結合到TWIST1的基因座上，從而促進了EMT過程［9］。

在EMT過程中，miRNA網絡的調節作用是非常重要的，而且通過miRNA網絡可以確定細胞骨架重組，上皮極性和細胞外信號的改變。研究發現，在TGF-β誘導的EMT過程中，Smad信號可直接激活miR-155從而靶向于RhoA來促進緊密連接的分解［10］。與之對應的是，miR-155表達的下調可抑制 TGF-β 誘導的 EMT。TGF-β 也可誘導miR-491-5p的表達，miR-491-5p通過靶向于極性蛋白Par3而分解緊密連接。另一方面，存在一些miRNA可直接靶向于TGF-β信號途徑，如miR-302，miR-371和 miR204可直接抑制TGF-βⅡ型受體的表達，這類miRNA由于可以抑制EMT，因此可作為拮抗腫瘤的一種工具［11］。

與此同時，TGF-β可以通過非經典途徑誘導EMT，其中Ras/MAPK，PI3K/Akt，和 Rho/ROCK 信號都是 TGF-β 誘導EMT的關鍵通路。在PI3K/Akt/mTOR途徑中，通過激活mTOR復合體1，而使EMT相關蛋白合成增加，同時增強細胞的運動能力和浸潤能力［12］。TGF-β激活mTOR復合體2和Rho樣GTP酶對于促進細胞骨架重構非常重要，可促進細胞向間質表型轉化。而mTOR復合體2活性的抑制可以顯著降低腫瘤轉移［13］。

2.2.2 TGF-β 對腫瘤血管形成的促進

TGF-β可以直接誘導關鍵血管生成因子的表達，包括血管內皮生長因子和結締組織生長因子。TGF-β誘導血管生長可以促進腫瘤的發展并且為腫瘤從原發位置轉移至遠處提供有利條件。在內皮細胞中，TGF-β可通過激活素受體樣激酶1，使得SMAD1/SMAD5/SMAD8激活，從而促進內皮細胞的遷移，增殖和血管的形成［14］。最近報道TGF-β調節的miR-29a可以靶向于內皮細胞的磷酸酶和張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)，從而促進血管新生［15］。

2.2.3 TGF-β 對腫瘤免疫作用的抑制

TGF-β在促進腫瘤轉移的過程中，其具有的免疫抑制作用是非常重要的。目前已證實TGF-β可以抑制CD8+T淋巴細胞的增生和細胞毒作用的激活。相應地，TGF-β水平在體內系統性的下降則增加了免疫系統對腫瘤細胞的監視作用和清除作用。更多的是，腫瘤細胞產生的TGF-β可以作為單核細胞和巨噬細胞浸潤進入腫瘤微環境的化學誘導物［16］。單核細胞和巨噬細胞在腫瘤基質中的增加，可以促進血管的生成并且增強細胞從外基質突破，從而促進腫瘤浸潤和轉移，同時通過釋放更多的TGF-β來維持免疫抑制的環境［17］。另外，研究發現不成熟的Gr-1+CD11b+骨髓細胞即髓系衍生抑制細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)在腫瘤微環境中是普遍存在的。相應地，TGF-βⅡ型受體在哺乳動物癌細胞中的基因缺失會招募MDSC，從而加強TGF-β信號在微環境中的促癌作用［18］。因此，TGF-β信號從腫瘤抑制到腫瘤促進作用的轉變包含腫瘤細胞自身和周圍微環境的雙重改變。

盡管有強有力的證據來支持TGF-β在轉移中的作用，但是與之相反的研究結果也是存在的。例如，在轉基因小鼠乳腺中結構性激活地TGF-β1或者TGF-βⅠ型受體的表達，可以增加neu誘導的乳腺癌的肺轉移，然而PyVmT轉基因小鼠乳腺上皮細胞的TGF-βⅡ型受體的缺失卻會促進轉移［19］。在腫瘤環境中，腫瘤基因的突變，表觀遺傳學上的改變以及TGF-β信號的時空選擇都是決定TGF-β是腫瘤促進作用還是抑制作用的因素。

3 TGF-β抑制劑的研究進展

TGF-β在腫瘤細胞和腫瘤微環境中水平的上升，是TGF-β促進腫瘤轉移作用的重要證據，這使得這個細胞因子成為了腫瘤干預性治療中的一個引人關注的靶點。在腫瘤治療中，抗TGF-β策略的研究已經進入到了臨床前研究階段。目前主要有3個途徑對TGF-β進行抑制:① 直接遞送拮抗TGF-β的反義寡核苷酸鏈;② 使用TGF-β中和抗體阻斷TGF-β配體與其受體結合;③ TGF-β受體激酶抑制劑［20］。但是，靶向于TGF-β的腫瘤促進作用時是否可以維持其對腫瘤的抑制作用，這種療法的敏感人群是否會有其他的不良反應等一列問題可能都是無法避免的。但是從腫瘤臨床學的結果來看，抗TGF-β策略還是有非常大的發展潛力的。

3.1 反義寡核苷酸鏈

反義寡核苷酸鏈是單鏈的多核苷酸分子，通過設計之后可與靶點的RNA序列互補結合，從而抑制靶向分子的轉錄。但是反義寡核苷酸鏈存在著一些缺點，如不可預知的RNA結合，脫靶效應和大分子藥物的遞送方式。在使用PyMT誘導的小鼠腫瘤模型中，用TGF-β1促進腫瘤的轉移，TGF-β1的反義寡核苷酸鏈只能部分地減少腫瘤轉移，而非完全抑制［21］。反義制藥針對臨床上高表達TGF-β2的惡性黑色素瘤和膠質瘤而特異性設計了AP12009。AP12009作為一種硫代磷酸寡脫氧核苷酸，可以與TGF-β2 mRNA互補結合，從而達到抑制該途徑的目的，目前該藥已經發展到三期臨床實驗階段。該藥所面臨的一個挑戰是在使用第一代反義寡核苷酸系統性遞送方法時如何避免脫靶效應。在惡性膠質瘤中，使用鞘內導管可以直接遞送到腫瘤組織。最近，公司正在為胰腺癌研發靜脈遞送方法，在小鼠模型中已證實有效，而對人也顯示是安全的［1］。

3.2 TGF-β的單克隆抗體

單克隆抗體的優點是它們的高度特異性和在細胞外發揮作用，利用這一特性可以掃除細胞外的配體，并且相對于靜脈內的遞送方式更加便捷。Cambridge和Genzyme公司研發出了特異地與單獨配體結合的單克隆抗體，例如樂地木單抗(lerdelimumab，CAT152)和美替木單抗(metelimumab，CAT192)以及泛配體特異性的藥物如夫索木單抗(fresolimumab，GC-1008)。這些單抗都已經過臨床前和臨床階段。而在這3種單抗中，夫索木單抗在腫瘤和非腫瘤中的應用都是研究最為深入的［22］。Eli Lilly公司研發的用于腎臟纖維化治療的TGF-β1配體選擇性拮抗劑LY2382770也已經進入到了Ⅱ期臨床試驗。

與中和抗體相似的是，水溶性的TGF-βⅡ型受體和TGF-βⅢ型受體配體捕捉器也得到了發展。這些分子表達在受體的細胞外結構域，能夠阻止配體與TGF-β受體結合。臨床前研究中已經使用了水溶性的TGF-βⅡ型受體與鼠科的IgG1的Fc域融合的技術。這個策略形成了一個高度穩定的TGF-β拮抗劑，在間皮瘤、肝腫瘤和胰腺腫瘤中都發現有抗腫瘤效果［23］。

3.3 TGF-β受體激酶抑制劑

抑制TGF-β受體激酶的活性，也可達到阻斷下游經典和非經典信號途徑的目的。最初的設計集中在Ⅰ型受體的受體激酶活性上。激酶抑制劑靶向于TGF-βⅠ型受體激酶的ATP結合位點，其中包括有SD-208(Scios)，SB431542，SB505124(GlaxoSmithKline)和 LY-2157299(Lilly Research Laboratories)。臨床前模型有效的藥物是SD-208，它可以抑制小鼠和人的腫瘤生長以及瘤細胞的浸潤，并且在全身給藥時，可以增加腫瘤的免疫原性［24］。通過化合物庫的篩選，Eli Lilly公司研發出了 TGF-βⅠ型受體和TGF-βⅡ型受體的雙重抑制劑，LY2109761。該化合物在結腸癌和胰腺癌模型中證實具有抑制腫瘤轉移的能力［25］。在異種移植模型中進行的乳腺癌骨轉移研究中，發現LY2109761在腫瘤轉移的早期有效，但是對于骨轉移的根治效果不佳［26］。

TGF-β激酶抑制劑在化學療法的聯合用藥策略中顯示出了巨大的潛力，正在逐步進入到臨床的試驗中。據報道在原位乳腺癌的模型下，單純的用藥會增加MDA-MB-231細胞的遷移，如果多柔比星和TGF-βⅠ型受體激酶抑制劑聯合用藥，就可以阻斷這種遷移［27］。對于吉西他濱耐受的胰腺癌，如果使用SB525334則可以使這些腫瘤細胞對于該藥物治療敏感性增加［28］。

4 抗TGF-β策略的局限性

抗TGF-β策略已逐漸成為一種有效的抗腫瘤手段。雖然在臨床試驗中顯示抗TGF-β策略有很好的抗腫瘤效果，但在TGF-β中和抗體GC1008的Ⅰ期臨床試驗中發生了1例嚴重的不良反應事件，一名有皮膚病史的患者發展成為了高分化皮膚鱗狀細胞癌［23］。由于TGF-β在腫瘤中的復雜作用，患者的個體特異性在抗TGF-β治療的發展中成為一個關鍵的因素。

循環系統和組織中高水平的TGF-β可以與許多預后差的腫瘤相關聯，因此可以通過TGF-β的水平來將患者進行分類。但是這種方法并不能對那些TGF-β是腫瘤抑制者的患者做出鑒別。因而需要通過生物標記分子來對那些失去TGF-β調節的生長抑制功能的患者進行鑒別。許多可能的生物標記分子已經正在開發中，包括遺傳學和表觀遺傳學上的改變，例如p53的突變，血小板衍生生長因子β的低甲基化，Six1的過表達或者Smad4的丟失［29］。為了確定這些標記分子對于TGF-β靶向策略應答的預后價值，還需要進一步的工作。

生物信息學工具在臨床中的發展可能也有助于醫師分析患者是否適宜于抗TGF-β療法。傳統上，使用免疫組化的方法可以鑒定生物標記分子。但是，基因表達分析可以更加精確地反映 TGF-β在腫瘤中的應答。鑒于此，Padua等［30］建立了一個TGF-β應答的指南，從而用于鑒定腫瘤中TGF-β信號的激活情況。

由于TGF-β本身是一種普遍存在的細胞因子，它可以參與到許多正常的生理過程中，系統性地抑制TGF-β可能會導致副作用的產生。雖然在抗TGF-β的療法中出現過疼痛、疲勞、惡心、頭痛、咳嗽及虛弱等不良反應。但是根據現有的試驗數據，可以發現這種治療帶來的益處是超過它所帶來的危害。

5 展望

鑒于TGF-β在癌癥中的復雜作用，還需要做更多的努力才能尋找到特異靶向于TGF-β腫瘤促進作用的有效療法。通過在臨床前動物模型中探究TGF-β在腫瘤發展過程中功能轉變的機制，同時在合適的患者上進行確認，以提升預期藥物研發成功的可能性。抗TGF-β策略在拮抗腫瘤轉移的同時，也會對腫瘤的微環境產生影響，其中包括對血管生成，基質活性和免疫活性等的作用，這些效應都會為TGF-β信號抑制劑在腫瘤療法的評估中提供有力的支持。隨著對TGF-β生物功能的不斷認識，抗TGF-β策略將會越來越完善。

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