心源性肝硬化的病例分析及診療進展

張文玉 劉志忠 陳紹良*

（南京醫科大學附屬南京醫院心血管病研究所，江蘇 南京 210006）

心源性肝硬化的病例分析及診療進展

張文玉 劉志忠 陳紹良*

（南京醫科大學附屬南京醫院心血管病研究所，江蘇 南京 210006）

本文報道我院住院一慢性心力衰竭伴心源性肝硬化患者，分析其多次住院期間的輔助檢查指標與疾病轉歸的情況，結果提示多項檢測指標與心源性肝硬化的疾病進程呈正相關，同時回顧了心源性肝硬化的診療進展。

心功能衰竭；心源性肝硬化；難治性腹水

1 病例資料

患者男性，55歲，既往因擴張型心肌病反復在我院住院，有高血壓病史7年余，發現血糖升高史3年，無手術及外傷史，有活動后胸悶氣喘癥狀史6年余，2008年因活動后胸悶氣喘癥狀加重，于我院住院治療，查心臟彩超提示符合擴張型心肌病心臟改變，中-重度二、三尖瓣關閉不全，中度肺動脈高壓，左、右室收縮功能減低（EF27% LAD57mm LVDd77mm LVDs67mm）。近1年來反復多次來我院住院治療，住院間隔時間逐漸縮短，2周至4個月不等。2012年12月末次住院時查體：體溫36.6℃，脈搏60次/分，呼吸24次/分，血壓110/70mmHg，端坐呼吸，呼吸急促，全身浮腫，皮膚黏膜黃染，無瘀斑瘀點，未見明顯蜘蛛痣及肝掌，唇輕度紫紺，頸靜脈怒張，聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，右下肺呼吸音消失，左下肺呼吸音減弱，未聞及胸膜摩擦音。心前區無隆起，心尖搏動位于第六肋間左鎖骨中線外側2cm處，心界向左下擴大，心率72次/分，心律不齊，第一心音強弱不等，肺動脈瓣聽診區第二心音亢進，二尖瓣、三尖瓣聽診區可聞及3/6級SM，脈搏短絀。腹膨隆呈蛙狀腹，臍腹圍102cm，腹肌緊張，臍部平整，輕度腹壁靜脈曲張，肝臟劍突下三橫指，質地硬，邊緣整齊、稍鈍，無明顯壓痛及反跳痛，墨菲征陰性，移動性濁音陽性，雙下肢、腹部及臀部皮膚呈可凹性浮腫。住院期間肝纖維化五項均升高：甘膽酸8.04μg/mL（正常值＜2.7），透明質酸103.88ng/mL（正常值0～100），Ⅳ型膠原174.8 ng/mL（正常值＜90.5），Ⅲ型前膠原肽133.35 μg/L（正常值＜120），層粘蛋白136.44ng/mL（正常值＜135）。腦利鈉肽（NTproBNP）最高時達18146 pg/mL。血常規后期提示血紅蛋白最低達到86 g/L，為小細胞低色素性貧血。凝血常規正常。血醛固酮228.96 pg/mL，較正常值略高。診斷性腹腔穿刺抽取20 mL淡黃色液體，腹水常規：黃色，微渾，李凡他試驗弱陽性，白細胞計數0.2×109/L。腹水生化分析：白蛋白18.7 g/L，乳酸脫氫酶101.0 U/L，總蛋白29.1 g/L，葡萄糖9.11 mmol/L，氯106.1 mmol/L，腺苷脫氫酶1.2 U/L，腫瘤指標陰性。腹腔積液符合漏出液性質。2008年心電圖提示竇性心律，I度房室傳導阻滯，P-R間期249 ms。2012年心電圖提示：心房纖顫，室內傳導阻滯，ST-T異常。

患者2008年首次住院期間的心臟彩超提示符合“擴張型心肌病”心臟改變，二尖瓣-三尖瓣關閉不全（中-重度），主動脈瓣返流（輕度），肺動脈高壓（中度），左、右室收縮功能減低。2012年住院期間彩超提示全心增大并左室壁運動異常，主動脈瓣關閉不全（輕度），二尖瓣關閉不全（中-重度），三尖瓣關閉不全（重度），肺動脈高壓（重度），左室收縮功能減低，心包腔內可見液性暗區：分布于左室后壁23mm，左室側壁22mm，右房頂部12mm，心包積液（中等量）。4年間隨患者病情惡化，心臟結構已發生明顯變化。

2012年7月上腹部彩超回報脾臟增大，長徑128mm；2012年11月上腹部彩超提示脾臟增大，長徑64mm，厚徑35mm，兩次超聲下脾臟包膜均光滑，實質回聲均勻。對比患者多次住院期間的生化及彩超結果提示，隨著患者心力衰竭程度的進行性加重、心臟結構逐漸擴大，肝臟結構和功能發生進行性改變，包括肝功能的惡化，肝左靜脈、肝中靜脈、肝右靜脈、下腔靜脈、門靜脈主干等的內徑逐漸增寬。

患者末次住院時合并嚴重慢性肺部感染及淤血性肝硬化改變，入院診斷：擴張型心肌病，心房纖顫，心功能IV級，淤血性肝硬化，高血壓病3級（極高危），2型糖尿病，肺部感染。入院后先后予以頭孢呋辛、哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染、氨溴索化痰、托拉塞米及安體舒通利尿、還原型谷胱甘肽保肝等治療，間斷予以多巴胺、多巴酚丁胺、米力農強心改善腎血流等治療，B超提示中-大量腹水，腹脹腹水癥狀改善仍不佳，為淤血性肝硬化失代償形成難治性腹水，傳統治療效果不佳，短期予以鈣離子增敏劑左西孟旦強心治療，癥狀一度較前明顯好轉，夜間可斜臥位入睡，但3d后患者胸悶氣喘癥狀即出現反復，全身浮腫癥狀逐漸恢復同前，常規利尿藥物呋塞米、托拉塞米效果不佳，已有明顯利尿劑抵抗，予以口服抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦，全身浮腫較前緩慢消退，但腹部仍為膨隆狀態，腹脹及活動后氣喘癥狀得不到明顯緩解。入院后第44天凌晨突發意識喪失，心電監護提示心率20次/分，室性異搏心律，予以心臟按壓，腎上腺素、多巴胺、阿拉明持續泵入、體外起搏等，積極搶救4h后家屬放棄搶救，宣布臨床死亡。

2 討 論

2.1 病理生理機制

慢性充血性心力衰竭可致肝臟被動灌注肝實質內血流緩慢引起肝淤血，同時心搏量降低、肺淤血，肺靜脈壓升高甚至可并發肺梗塞，導致肝細胞供血不足而缺氧，肝小葉中央區肝細胞發生萎縮、變性、壞死，小葉中央區纖維化，同時肝小葉中央區靜脈壓上升，壓迫中央區周圍的肝細胞，小葉間結構最終被破壞改建，而形成心源性肝硬化。

早期淤血性肝損害是由于心力衰竭及低血壓等導致的一種可逆性肝損害，其原因主要是肝組織血流灌注減少，導致肝細胞缺血缺氧而發生肝小葉中央壞死。因肝臟接受約20%的心排血量，肝細胞對缺血缺氧尤其敏感，所以當肝組織灌流量減少至一定程度后即可發生缺氧損傷；同時心力衰竭時血兒茶酚胺升高致使肝微血管收縮，從而肝血流量進一步減少，導致肝細胞壞死。淤血性肝損害的發病涉及肝細胞和心肌，故導致LDH酶活力增加，且心力衰竭程度越重，肝功能損害越明顯[2]，甚至最終出現淤血性肝硬化。肝功能異常與心力衰竭時肝臟血流動力學變化相關。比如，右心功能不全引起肝臟淤血，長期而嚴重的右心功能不全可導致心源性肝臟纖維化、心源性肝硬化；而左心功能不全在心臟射血分數急劇下降時，由于肝臟缺血，可導致肝細胞壞死和轉氨酶10倍以上驟然上升，為缺血性肝炎[1-2]。更有研究顯示，在心功能不全患者的肝功能改變中，AKP、GGT較轉氨酶更為敏感[3]。

2.2 臨床診斷及輔助檢查

心源性肝硬化的臨床癥狀除了原有心臟疾病的癥狀和體征外，同時可存在肝硬化失代償期的表現，包括：腹水、浮腫、黃疸、脾腫大等。本例患者肝硬化失代償表現已尤為突出。心源性肝硬化在診斷上應排除其他可能導致肝功能損害的相關病史，如酒精性肝病、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損以及腫瘤、結石等其他相關肝臟疾病。心源性肝硬化具有包括以下①、②兩項診斷的必需條件，并同時存在③-⑧項其他表現中兩項以上的臨床特點：①有器質性心臟病史，充血性心力衰竭持續半年以上；②肝臟增大質地變硬，壓痛不明顯，心力衰竭糾正后肝臟不能回縮至正常；③肝功能檢查A/G倒置，r球蛋白增高；④脾臟增大，脾功能亢進；⑤頸靜脈怒張，肝靜脈壓顯著增高，心臟增大；⑥B超提示門靜脈、肝靜脈隨心力衰竭的進展而逐漸增寬；⑦心力衰竭糾正后腹水仍不消退，腹水與下肢水腫不成比例[4]；⑧血肝纖維化指標（包括甘膽酸、透明質酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽、層粘蛋白等）、肝臟實時組織彈性成像等影像學檢查、肝臟穿刺病理檢查等方法能明確肝硬化的程度。

首選輔助檢查方法為超聲檢查。其超聲影像具有以下特點：肝淤血早期表現為肝臟各徑線增大，肝實質回聲稍減弱，肝靜脈和下腔靜脈輕度增寬，管腔內出現煙霧狀回聲，脾腫大不明顯。當發展至淤血性肝硬化后，可見肝各徑線測值相應減小，肝表面較光滑或偶見細結節狀突起，肝內回聲增強、增多，分布均勻，肝靜脈各分支管腔顯著增寬，可＞1.0 cm，同時下腔靜脈內徑增寬＞20 mm。肝靜脈及下腔靜脈管徑呼吸動度減低或消失（＜50%），多普勒檢查顯示血流變慢或有收縮期返流頻譜。脾臟可有不同程度腫大，可見腹水，甚至可有胸腔和心包積液[5]。

2.3 治療及前景

慢性心力衰竭合并淤血性肝硬化為心力衰竭終末期的表現，其治療除一般的慢性心力衰竭治療的方法外，尚有其特殊之處。治療目的主要為改善癥狀、提高生活質量，防止和延緩心肌重構發展，降低心力衰竭的病死率、住院率。心力衰竭的治療主要包括一般治療、非藥物治療及藥物治療。一般治療包括去除誘因，監測體重，調整生活方式，心理、精神治療，限制非甾體抗炎藥、激素、I類抗心律失常藥等的應用。非藥物治療包括：ICD、CRT、CRT-D植入術，或心臟移植術。因心臟同步化治療的價格昂貴及其治療無確切指標預測對患者是否獲益，在我國醫患關系的大背景下，該項推廣在我國受到很大限制，心臟移植術更是如此。所以目前的藥物治療仍然是治療終末期心力衰竭的主要措施。

2.3.1 傳統藥物治療

常規藥物包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等，必要時應用血管擴張劑、抗凝、抗血小板藥等。難治性心力衰竭?？稍斐衫^發性醛固酮及抗利尿激素增加，出現血液鉀鈉鎂電解質紊亂、低蛋白血癥，心排血量減少血壓偏低，腎血流量下降，腎濾過率降低，諸多因素造成利尿劑抵抗現象，單用利尿劑效果較差[6-7]?？蛇x用2種或2種以上利尿劑聯合使用，同時短期應用正性肌力藥物，增加腎血流量，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力農等。合并有淤血性肝硬化的患者，常同時存在貧血或低蛋白血癥，可使用蛋白制劑增加血漿膠體滲透壓，提高腎小球濾過率，有利于腹水的消退，改善利尿效果。

2.3.2 新型藥物治療

①鈣離子增敏劑。鈣離子增敏劑為具有正性肌力作用的抗心力衰竭藥物。左西孟旦為代表藥物之一。該類藥物主要是通過鈣離子敏感作用、磷酸二脂酶抑制作用及血管擴張作用為機制[8]。與其他非洋地黃類正性肌力藥物相比，其優點是不增加心肌氧耗、無致心律失常作用、無耐受性。其作用可使肺動脈壓、肺毛細血管鍥嵌壓、總外周血管阻力下降，而每搏輸出量、心排血量增加，但心率、心肌耗氧無明顯變化，同時亦對心臟電生理、神經激素內分泌激活無明顯不利影響[9]。越來越多的研究顯示其適應證十分廣泛，包括用于心功能衰竭、心肌缺血、心源性休克、心肌頓抑和心臟手術[10]等治療。②腦利鈉多肽類似物。腦利鈉多肽是人體內分泌的一種重要的血管活性物質，是RAAS的天然拮抗劑，其與效應受體結合后可有排鈉利尿作用和擴血管作用，同時還有增加心排血量和減少左室充盈壓、抑制神經激素激活，從而抑制平滑肌細胞增生，保護心室功能，抗心肌重構。奈西立肽是利用重組DNA技術從大腸桿菌中獲得的合成型人類BNP，其作用與人類腦利鈉肽相似[11-12]。其臨床應用適應證廣泛，對急慢性心臟病患者均有顯著益處，具有多重活性而無不良反應。③血管加壓素受體拮抗藥。血管加壓素受體拮抗藥系通過抑制血管加壓素（AVP）與其V2受體的結合，使腎臟的遠曲小管和集合管對水的重吸收減少，起到利尿的作用。與利尿劑相比，AVP受體拮抗藥的優點是只增加利尿，不增加排鈉[13]。因此AVP V2受體拮抗藥可糾正低鈉血癥，適合于超容性和等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌異常綜合征的治療。托伐普坦、利伐普坦、考尼伐坦是目前研究較多的AVP受體拮抗藥。

本病例因長期重度心功能衰竭導致水鈉潴留癥狀明顯的情形下，傳統藥物已有明顯的抵抗療效不佳，在此種情形下，家屬才同意使用上述左西孟旦及托伐普坦兩類藥物，短時間效果明顯，但因患者此時已合并存在多臟器功能衰竭、嚴重感染等情況，心力衰竭癥狀出現反復，藥物治療的作用有限，最終走向心源性休克及死亡為情理之中。目前新型藥物的使用仍存在很大的局限性，包括其臨床運用的知曉率、臨床驗證的漫長過程以及早期進入市場昂貴的費用問題，都將阻擾新型藥物的早期使用和推廣，即便如此，仍有很大的運用空間和發展前景。

諸如此類的新型藥物及一些中藥成方的研究亦陸續在進行中，隨著理論認識的深入、更多循證醫學證據和良好的臨床療效的支持，這些新型藥物的使用會讓更多的終末期心力衰竭患者得到福音。

[1] 呂利雄,朱順和.高齡患者心功能不全所致缺血性肝炎35例臨床研究[J].臨床薈萃,2001,16(6):260-261

[2] Naschitz JE,Slobodin G,Lewis RJ,et al.Heart Diseases Affecting the Liver and Liver Diseases Af fecting the Heart [J].Am Heart J,2000,140(1):111-120.

[3] 劉林華,李煒,孫水林.心功能不全患者肝臟酶學臨床觀察[J].實用臨床醫學,2009,10(1):25-26.

[4] 李莉,閏文泰,楊俊敏.心源性肝硬化的診斷與治療[J].中國基層醫藥雜志,1994,1(2):63-64.

[5] 王玉東.超聲檢查在肝硬化病因診斷中的價值[J].中國社區醫師·醫學專業,2011,27(13):218.

[6] 李莉,魏經漢,蔡新安,等.心性腹水37例臨床分析[C].全國首屆腹水學術會議大會交流[A].1991:10.

[7] Braunwald E.Heart disease[M].Philadelphia,Saunders,1980:503.

[8] PAPP JG.Introduction:positive inotropy by calcium sensitization an evolving approach for the treatment of end-stage heart failure[J].Am J Cardiol,1999,83(12B):1-3.

[9] 黃震華.心力衰竭治療現狀和展望[J].中國新藥與臨床雜志,2010,29(5):321-326.

[10] Kota B,Prasad AS,Economides C,et al.Levosimendan and calcium sensitization of the contractile proteins in cardiac muscle:impact on heart failure[J] .J Cardiovasc Pharmacol Ther,2008,13(4):269-278.

[11] Keating GM,Goa KL.Nesiritide:a review of its use in acute decompensated heart failure[J].Drugs,2003,63(1):47-70.

[12] Yu XY,Liu CZ,Wang JH,et al.Brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling after emergency percutaneous coronary intervention inacute myocardial infarction patients[J].Chin Crit Cakre Med,2008,20(4):204-206.

[13] Schrier RW,Gross P,Gheorghiade M,et al.SALT Investigators. Tolvaptan,a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist,for hyponatremia[J].N Engl J Med,2006,355(20):2099-2112.

R657.3+1

B

1671-8194（2013）19-0308-03