阿托伐他汀多效性研究進展

劉 英，劉惠亮

他汀類藥物通過抑制脂質合成限速步驟中的β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶而減少甲基戊酸的合成，從而降低膽固醇水平。為了維持細胞內膽固醇水平，血漿低密度脂蛋白(LDL)受體表達代償性上調，膽固醇酯合成減少。這種因HMG-CoA抑制而導致的機體平衡調整，一方面加速了血漿LDL的清除，另一方面減少了肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)及LDL的合成。除了阻斷膽固醇的合成外，他汀類藥物還干擾一系列脂質中間體的合成代謝及蛋白質的異戊烯化。正是這些代謝活性使他汀類藥物具有降脂以外的其他重要生物學作用[1]。近來研究指出不同的他汀類藥物對于減緩動脈粥樣硬化進程的效果不盡相同,而且越來越多的證據顯示，他汀類藥物除降低LDL抗動脈粥樣硬化的作用外，還具有改善內皮功能、抗感染及抗氧化等作用，即所謂的他汀多效性。不同的他汀類藥物因其多效性不同所產生的臨床獲益也不盡相同，本文主要介紹阿托伐他汀的多效性。

1 阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化的研究

阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化作用的研究主要集中在動脈粥樣硬化形成過程中的2個階段：(1)血管損傷起始階段，即頸動脈壁內膜中層厚度(cIMT)的增加階段。目前普遍認為cIMT增加是血管損傷起始階段的特異性標志。(2)血管損傷進展階段[2]。測量cIMT已成為預測心血管疾病的標記參數。與血管造影相比，應用B超測量cIMT的方法在探查早期動脈粥樣硬化方面具有更高的敏感性。然而，目前還沒有證實通過影像學研究發現的他汀類藥物對動脈粥樣硬化的影響是否能減少心血管事件的發生和改善心血管疾病的預后[3]。迄今為止，更多的研究集中在血管損傷起始階段，即評估阿托伐他汀對cIMT的影響。Smilde等[4]進行了一項為期2年的隨機、雙盲、平行對照研究，采用B超測量cIMT，評價阿托伐他汀80 mg/d強化降脂治療相對于辛伐他汀40 mg/d常規降脂治療對動脈粥樣硬化進展的影響。治療2年后，阿托伐他汀組總cIMT減少(-0.031 mm，P<0.0017)，辛伐他汀組總cIMT增加(+0.036 mm)；結果還顯示，cIMT降低與血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低相關(r=0.14，P=0.01)。Taylor等[5]進行的一項為期12個月的隨機、單中心、開放性研究比較了阿托伐他汀80 mg/d與普伐他汀40 mg/d對之前存在心臟病或心血管事件高危患者cIMT的影響。結果顯示：治療1年后阿托伐他汀組cIMT明顯降低(-0.034 mm)，普伐他汀組cIMT增加(+0.025 mm)；且阿托伐他汀組顯示存在明顯的LDL-C及C反應蛋白(CRP)降低[5]。關于動脈粥樣硬化進展階段的研究，多采用血管內超聲(IVUS)進行評估。IVUS不僅適用于冠狀動脈管腔成像，還能顯示血管壁結構(包括動脈粥樣硬化斑塊)，因此能準確量化斑塊負荷[6]。Nissen等[7]進行了一項為期18個月的隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，即強化降脂逆轉動脈粥樣硬化(REVERSAL)研究，目的是通過對冠狀動脈進行IVUS檢測，比較阿托伐他汀80 mg/d強化降脂治療與普伐他汀40 mg/d常規降脂治療對冠狀動脈斑塊體積進展的影響。結果顯示，阿托伐他汀 80 mg組患者冠狀動脈斑塊總體積(TAV)中位百分數降低〔-0.4%,95%CI(-2.35,1.49)〕，而普伐他汀40 mg組患者TAV繼續增加〔+2.7%,95%CI(0.24,4.67)〕。同樣，LDL-C及CRP水平在強化阿托伐他汀組也較普通他汀組明顯降低。因此對冠心病患者進行阿托伐他汀強化降脂治療可以延緩冠狀動脈粥樣硬化進展，此作用可能得益于強化阿托伐他汀治療所帶來的載脂蛋白的明顯降低以及冠狀動脈血管壁炎癥環境的改善。Hong等[8]進行了一項為期11個月的前瞻性、隨機、對比研究，旨在通過IVUS檢測比較中等劑量的阿托伐他汀(40 mg/d)和瑞舒伐他汀(20 mg/d)對于冠狀動脈中度狹窄的韓國患者斑塊逆轉的療效。瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組的LDL-C水平和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平無明顯差異。兩組間冠狀動脈TAV〔(-4.4±7.3) mm3vs.(-3.6±6.8)mm3,P=0.50〕和斑塊體積百分比(PAV)〔(-0.73±2.05)% vs.(-0.19±2.00)%,P=0.14〕的變化也無明顯差異。與斑塊未增長組相比，斑塊增長組的患者有更高的hs-CRP基線水平〔(0.128±0.270) g/L vs.(0.054±0.116)g/L,P=0.034〕和更高的隨訪末期LDL-C水平〔(78±24) g/L vs.(63±21) g/L,P=0.002〕。隨訪末期LDL-C水平〔OR=1.038,95%CI(1.003,1.060),P=0.036〕和基線hs-CRP水平〔OR=1.025,95%CI(1.001，1.059),P=0.046〕是斑塊增加的獨立預測因子。

2 阿托伐他汀其他多效性研究

阿托伐他汀除了直接降脂、減少LDL對抗動脈粥樣硬化外，還能通過改善內皮功能、對抗炎性因子、對抗脂質氧化及改變斑塊組成來改善冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床及預后。目前研究報道顯示阿托伐他汀其他抗動脈粥樣硬化機制包括：通過減少內皮細胞氧自由基產生及增加一氧化氮(NO)合成改善內皮功能；通過減少炎癥反應、穩定粥樣硬化斑塊抑制血管平滑肌細胞增殖；通過提高NO合成酶活性，對抗血小板聚集；對抗Ⅶ因子的凝血活性；提高整體纖溶蛋白活性；對抗LDL的氧化；減少巨噬細胞內膽固醇聚積；降低CRP水平。以上阿托伐他汀的臨床效用在某種程度上均可以用其降低血管壁內的脂質來解釋，但更多的臨床研究顯示單一的降脂作用無法完全解釋他汀類藥物的多效性。如何精確定義降脂及其他他汀類藥物各自抗動脈粥樣硬化的貢獻程度，這仍然是一個富有挑戰性的課題。

2.1 改善內皮功能 研究發現阿托伐他汀能夠改善高脂血癥患者、等待腎移植患者及1型糖尿病患者的血管內皮功能。血管內皮功能的損害主要是由NO產生減少及超氧化物生成增多導致。在接受阿托伐他汀治療2周后，以上患者血流依賴性的內皮舒張功能提高，并且內皮功能的提高與血脂降低不完全成量性相關。這提示內皮功能的恢復除了阿托伐他汀降脂作用外，還存在其他機制。Fichtlscherer等[9]的研究證實了以上假設，其研究共入組60例已確診的冠狀動脈粥樣硬化斑塊患者，分別接受4種不同的降脂治療〔依折麥布(ezetimibe) 10 mg/d A組,依折麥布/辛伐他汀(simvastatin) 10～20 mg/d B組,阿托伐他汀(atorvastatin)長期使用10～40 mg/d C組,單獨使用阿托伐他汀40 mg/d D組〕，盡量使入組患者血脂降至相近水平。結果顯示，4組患者中，A組血脂降低程度最低，其他3組血脂降低水平無顯著差異，且4組患者CRP降低水平間無顯著差異。4周后，測量前臂血流(FBF)評估內皮依賴性血管舒張功能并與治療前基線水平相比，結果顯示A、B兩組FBF無明顯改善，C、D兩組FBF值顯著升高。以上研究表明，阿托伐他汀除了能降脂、改善內皮功能外，可能還存在其他作用機制，但到目前為止，尚缺乏文獻闡述。近期發表在《J Clin Lipidol》上的1篇文章比較了阿托伐他汀與普伐他汀的效果，結果顯示二者降低LDL的作用相當，改善內皮功能作用也無顯著差異，阿托伐他汀的抗氧化作用強于普伐他汀，但關于長期預后的對比尚需進一步研究[10]。

2.2 抗氧化作用 根據“氧化修飾假說”，LDL氧化是動脈粥樣硬化形成的關鍵。氧化的LDL(ox-LDL)也稱為過氧化LDL，能夠通過增加泡沫細胞的形成，促進動脈粥樣硬化病變形成并增加其不穩定性。泡沫細胞表現出對于血管內皮細胞的毒性，并損害內皮細胞源性NO的產生。另外，VLDL和高密度脂蛋白(HDL)的氧化也在動脈粥樣硬化病變的發生中起重要作用。因此從理論上說，抗氧化物質可以增加抗脂質氧化修飾的作用，延緩動脈粥樣硬化的病程[11]。迄今為止，已有多項研究證明了他汀類藥物的抗氧化作用。本文僅選取部分加以綜述。

Buyukhatlpoglu等[12]進行了一項橫斷面研究，通過測定總氧化能力(TOC)和總抗氧化能力(TAC)評估他汀類藥物對冠心病患者的抗氧化作用，同時測定他汀類藥物對于血漿銅藍蛋白(Cp，對LDL有抗氧化特性)的水平是否有影響。將67例服用阿托伐他汀至少3個月的冠心病患者(男38例，女29例；平均年齡61歲)與69例年齡和性別匹配的未服用阿托伐他汀的冠心病患者進行比較。服藥組(阿托伐他汀20 mg組或阿托伐他汀40 mg組)和對照組均從接受過冠狀動脈造影的患者中選擇。于造影前即刻取血以測定TOC、TAC和Cp水平。結果顯示，服用阿托伐他汀的患者TOC顯著降低，TAC及Cp水平顯著升高(P<0.05)。在多變量分析中，阿托伐他汀是Cp升高的顯著決定因子，獨立于任何抗氧化作用。Koksal等[13],Ky等[14],Kowalski等[15]在之后的研究中對比了不同他汀類藥物之間的抗氧化作用，結果顯示阿托伐他汀、普伐他汀及瑞舒伐他汀之間的抗氧化作用無顯著差異，氟伐他汀抗氧化作用低于前三者。Thallinger等[16]進行了阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀阻止體內LDL氧化能力的研究，3個月后測量共軛雙烯(DIENES)和硫代巴比妥酸反應物質(TBARS)來評價LDL的氧化。DIENES通常在脂質過氧化早期產生，而TBARS通常在LDL氧化晚期產生。結果顯示，與基線相比，阿托伐他汀和普伐他汀治療顯著降低了DIENES的水平(分別為P<0.006和P<0.03)；而辛伐他汀無此作用(P>0.023)。在任何治療組中TBARS相對于基線未出現顯著變化。還有部分研究顯示，阿托伐他汀抗氧化作用主要因其羥基代謝中間產物的抗LDL氧化修飾活性。

2.3 抗炎作用 炎癥反應一直被認為是心血管損害的重要病理過程，CRP由肝臟產生，是一個敏感的、非特異性的急性期反應物質，它可以作為炎癥、急性損傷或感染的標志物。許多人認為CRP僅是一個炎癥標志物，然而，已有相關研究表明CRP可以直接促進血栓形成、血管炎癥和動脈粥樣硬化[17]。CRP作為炎癥反應的指標近年來被證實與心血管疾病風險呈正相關。研究顯示與LDL-C相比，CRP是心血管事件的一個更強的預測因子。但是，目前美國國家膽固醇教育項目-成人治療組Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)將LDL-C作為降脂治療的主要目標，沒有推薦將炎癥標記物作為一級預防的常規檢查。大量文獻證實，阿托伐他汀抗感染作用呈劑量依賴性。多項對比研究顯示，阿托伐他汀抗炎作用強于普伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀，與瑞舒伐他汀及依折麥布/辛伐他汀聯用相當[18-22]。盡管大量文獻顯示，阿托伐他汀的抗炎作用獨立于其降脂作用，但一些非藥理學實驗方法(血漿去除法)及非可吸收藥物(膽酸螯合劑)實驗顯示，CRP降低和血脂降低水平之間存在很好的線性相關性[23]。以上研究的矛盾之處到目前為止還沒有完全合理的解答，但部分研究者認為他汀類藥物的抗炎作用可能來自于其對炎癥反應通路中信號分子(諸如異丙醇)合成的抑制[24]。他汀類藥物的抗炎作用不僅使心血管疾病患者獲益，而且對于其他免疫性炎癥疾病患者似乎也有潛在的輔助作用。近期的一項動物研究顯示，他汀類藥物的抗炎作用對于接受及未接受皮質醇治療的類風濕性關節炎患者均具有良好的輔助抗炎、抗氧化效果[25]。當然，這個結果還需進一步臨床研究驗證。

2.4 改變斑塊成分 近期研究發現，炎癥反應在斑塊的形成和破裂直至心血管事件發生的病理過程中扮演著重要的角色。與臨床心血管事件相關的斑塊稱為“易損”或“不穩定”斑塊。組織病理學研究發現斑塊內T淋巴細胞誘導的巨噬細胞浸潤并釋放金屬蛋白酶，從而導致了斑塊的不穩定性。他汀類藥物研究顯示其可以通過修飾和穩定斑塊組成從而減少血栓的形成及臨床心血管事件發生[4]。ATROCAP(Atorvastatin and Thrombogenicity of the Carotid Atherosclerotic Plaque)研究表明，阿托伐他汀可以顯著降低斑塊內部炎性細胞及巨噬細胞，降低其內的組織因子(TF)及組織因子通路抑制劑抗原(TFPI antigen)[26]。

2.5 抗血小板活性 近年來越來越多的動物實驗和臨床證據表明，他汀類藥物對血小板和凝血/纖溶系統有明顯的影響，具有良好的抗血栓作用。動物實驗研究表明，他汀類藥物抗血小板活性在糖尿病個體中的活性較正常個體增強，其機制可能源于他汀類藥物與瘦素之間的相互作用[27-28]。對于他汀類藥物抗血小板聚集作用的機制已有相關文獻做了探索性研究：Chou等[29]研究顯示NO/Cyclic GMP合成的增加在他汀類藥物的抗血小板活性作用中起關鍵性作用。Lee等[30]進一步闡述了cyclic AMP-eNOS/NO-cyclic GMP通路的激活在他汀類藥物抗血小板活性中的重要作用。Cyclic AMP-eNOS/NO-cyclic GMP通路的激活導致PLCγ2-PKC-p38 MAPK-TxA2級聯反應的抑制，從而抑制血小板聚集。他汀類藥物與抗血小板聚集藥物(阿司匹林及氯吡格雷)之間的藥物相關作用也有研究進行了闡釋。最近發表在《Eur J Clin Invest》上的1篇體外實驗顯示：他汀類藥物可能直接通過血小板膜上信號通道發生作用。他汀類藥物通過對CD36及阿司匹林介導的蛋白乙酰化進行調節，從而使血小板膜結合蛋白的功能和分布發生變化[31]。

對于他汀類藥物是否會影響氯吡格雷的抗血小板活性一直有爭議。且因種族區別，研究結果也存在差異。Hong等[32]的研究顯示在韓國人群中，急性冠脈綜合征(ACS)患者8個月內聯合使用氯吡格雷與10/40 mg阿托伐他汀在抗血小板活性方面無顯著差異。Kim等[33]的研究卻表明，在韓國人群中，穩定性心絞痛支架術后患者聯合使用氯吡格雷與阿托伐他汀，12周內抗血小板活性減弱，與之前發表的高加索人群結果相似。另有文獻通過測定抗血小板活性與hs-CRP之間的相關性來佐證他汀類藥物并不降低ACS患者氯吡格雷的抗血小板活性[34]。

3 小結

他汀類藥物通過抗氧化、改善內皮功能及抗炎作用改善動脈粥樣硬化患者臨床預后的病理生理機制仍然是一個懸而未解的難題。LRC-CPPT及POSCH研究發現，他汀類藥物明顯改善臨床預后的起效時間明顯短于其他降脂途徑，這說明他汀類藥物可能除了降脂作用外，還存在更早的起效途徑，即早期對心血管病危險因素的調控。另外，他汀類藥物LDL-C降低幅度較其他降脂途徑更為明顯，這使得上述問題更為復雜。

他汀藥物在不同的臨床疾病起主要作用的藥理作用不盡相同，例如對于ACS或者卒中患者，抗炎作用顯得尤為重要。目前已有幾項研究集中于他汀類藥物對ACS早期事件及遠期預后的改善，其中包括AMYDA-ACS實驗。研究表明，對于ACS高危患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術前給予強化他汀類藥物治療可明顯改善預后，ACS早期阿托伐他汀降低近期心血管事件以抗炎作用為主，疾病穩定期以降脂作用為主[35]。這就為不同疾病他汀類藥物的優先選擇提供了理論基礎，即對于卒中和ACS患者優先選用抗炎作用強的他汀類藥物，而對于相對穩定患者可以選用降脂作用更強的他汀類藥物。當然，這還有待進一步大規模臨床試驗證實。近期一項臨床研究顯示，對于急診PCI患者，無論之前是否給予長期他汀類藥物治療，術前給予較大劑量他汀類藥物，可以降低圍術期并發癥(如再發梗死、對比劑腎病等)發生率[36]。

對于他汀類藥物降低LDL-C之外存在的多效性，迄今為止仍然是一個富有爭議性且前景廣闊的課題。目前正在進行的臨床研究主要集中在以上幾個方面，并有望解答這些疑惑。

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