膽囊切除術后并膽總管結石的循證治療

譚小平，朱燕妮，張 慶，何長華

膽囊切除術后并膽總管結石 (CBDS post－cholecystectomy)是一種常見疾病，常用的治療手段包括藥物治療、開腹膽總管探查取石術、腹腔鏡膽總管探查術及內鏡取石術，但目前尚無明確證據表明哪一種治療手段最優越。本研究借助循證醫學的方法為1例膽囊切除術后并膽總管結石患者確定治療方案，效果良好，現報道如下。

1 病例簡介

患者，女，69歲，因“反復上腹部疼痛1年，加重1個月”于2010－04－08入院。患者1年來反復出現上腹疼痛，呈脹痛性質，間斷發作，無規律，伴右腰背部放射性疼痛，無發熱及鞏膜黃染，無惡心嘔吐，無噯氣反酸，在當地診所輸注抗感染藥物后癥狀可緩解。近1個月來疼痛發作頻繁，遂于我院門診行上腹部彩超檢查，彩超檢查結果示:膽囊切除術后，肝內外膽管擴張，以“膽囊切除術后并膽總管結石?”收住院。

患者既往有高血壓病史20余年，服用“硝苯地平緩釋片10 mg，2次/d”，血壓控制在 130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右，曾于2007年在他院行腹腔鏡膽囊切除術，無肝炎、結核及創傷史，無輸血及血制品史，無藥物、食品過敏史，無遺傳病史。入院檢查:體溫36.8℃，脈搏64次/min，血壓135/70 mm Hg，意識清，發育正常，檢查合作;鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及;雙肺呼吸音清，心律齊:腹平軟，劍突下偏右輕壓痛，無反跳痛，肝、脾未觸及，無肝區叩擊痛;無移動性濁音及雙下肢水腫;神經系統檢查無異常。實驗室檢查:血、尿、大便常規、腎功能、全胸X線、心電圖未見明顯異常，凝血分析正常。肝炎 (甲、乙、丙、戊)病毒學指標陰性，肝功能:總膽紅素 (SB)21.9 μmol/L、結合膽紅素8.6 μmol/L、間接膽紅素13.3 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)24 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)35 U/L，r－谷氨酰轉肽酶 (r－GT)391 U/L、堿性磷酸酶 (ALP)180 U/L、膽堿酯酶 4 390 μmol/L、總膽汁酸 33.5 μmol/L。彩超示:肝右葉斜徑13.2 cm，左葉上下徑9.2 cm，前后徑7.9 cm，包膜尚光整，肝實質回聲正常;肝內外膽管擴張，肝內膽管內徑4 mm，膽總管上段內徑15 cm，下段顯示不清;膽囊已切除;脾肋間厚5.8 cm。肝膽核磁共振成像 (MRI) +MRCP(核磁共振胰膽管造影)示:肝臟大小形態正常，肝內信號均勻，未見局灶性信號異常;膽囊形態未見，膽總管胰內段見結節狀長T1短T2信號影，12.2 mm×11.6 mm大小，以上段膽總管及肝總管擴張;脾臟不大，未見異常信號灶;腹膜后未見腫大淋巴結。

2 評估患者情況并提出問題

患者有腹痛并向背部放射，提示膽道梗阻的酶學指標升高，MRCP提示結節影，結合既往膽囊切除史，考慮“膽囊切除術后并膽總管結石”的診斷基本確立，根據我院實際情況及PICO(P，病人或疾病;I，干預;C，比較干預;O，臨床結局)原則，提出以下臨床問題:(1)利膽藥物治療效果如何?(2)選擇開腹手術還是內鏡下取石?(3)內鏡下取石采用哪種方式，十二指腸乳頭氣囊擴張術 (EPBD)還是乳頭括約肌切開術 (EST)? (4)怎樣減少內鏡取石術后并發癥?(5)成本效益分析。

3 檢索策略

計算機檢索美國國家指南交換中心 (NGC，2000—2009年)、Cochrane圖書館 (網絡版)、MEDLINE(PubMed，1990—2010年)、EMBase網站 (1990—2010年)、中國生物醫學數據庫 (CBM，1985—2010年)。中文檢索詞為: “膽總管結石”、“利膽藥物”、“內鏡下乳頭肌切開術”、“內鏡下胰膽管造影術”、“外科手術”、“內鏡下球囊擴張術”、“并發癥”、“清除率”、“費用”、“隨訪”、“系統評價”、“Meta分析”、“隨機對照試驗”;英文檢索詞為: “choledocholithiasis(CBDS)”、“Ursodeoxycholic Acid(UDCA)”、“EST(sphincterotomy)”、“ERCP”、“surgical”、“EPBD”、“complication”、“clearance”， “hospitalization”， “follow －up”、 “systematic review”、“Meta － analysis”、“randomized controlled trials”。

4 證據評價

對所有納入文獻的真實性、重要性及實用性進行評價，主要包括是否有明確的納入標準、是否隨機分組、治療結果是否有量化評價、是否采用盲法及基線情況、對失訪率是否有明確的交代等。高質量的Meta分析、Cochrane系統評價、多中心大樣本量的隨機對照試驗 (RCT)為1級證據;低質量的Meta分析、單個大樣本RCT為2級證據;有對照的非隨機研究為3級證據;無對照的系列病例觀察為4級證據;專家意見、病例報告為5級證據。

5 檢索結果

共檢索到關于藥物治療的系統評價或Meta分析1篇，隨機對照試驗25篇;關于EST和EPBD的系統評價或Meta分析9篇，隨機對照試驗33篇;關于外科手術的系統評價或Meta分析10篇，隨機對照試驗50篇;關于內鏡下取石術后并發癥的系統評價或Meta分析1篇，隨機對照試驗10篇。

6 適應性評價

6.1 利膽藥物治療效果 膽總管結石的藥物治療包括控制癥狀及溶石、排石，伴腹痛者可使用解痙鎮痛藥物，合并膽管炎時使用抗生素是必要的。中醫藥治療膽總管結石有促進膽汁分泌、增加膽汁流量、加強膽管蠕動及抗菌等功效，部分患者可達到結石溶解或減小而排入腸道的效果，從而避免手術。常用中藥方劑包括三金排石湯、茵陳柴胡龍膽草合劑、利膽排石湯等。膽總管結石處理指南［1］推薦，無論有無癥狀膽總管結石患者均應行取石術，手術前后服用熊去氧膽酸有利于結石的清除。Okoro等［2］研究表明，熊去氧膽酸對緩解膽囊切除術后的疼痛有效。Inoi等［3］研究表明，睡前頓服600 mg熊去氧膽酸較三餐時服用更有效。

建議:(1)睡前頓服熊去氧膽酸600 mg;(2)行取石術。

6.2 開腹手術還是內鏡下取石 Martin等［4］研究表明，在開腹手術治療膽石癥時代，開腹膽總管探查取石術在結石清除率和一次清除率方面優于內鏡取石術;在腹腔鏡時代，腹腔鏡膽總管探查術與內鏡取石術在結石清除率和一次清除率方面無顯著性差異。Clayton等［5］研究表明，開腹膽總管探查取石術、腹腔鏡膽總管探查術及內鏡取石術在結石清除率、患者病死率方面無顯著性差異，治療手段的選擇取決于當地的醫療資源和醫療技術水平。治療性內鏡下逆行胰膽管造影 (ERCP)的廣泛應用在某種程度上替代了開腹膽總管探查取石術，適用于老年、不能耐受手術、不愿手術或手術效果不肯定的患者。Shamiyeh等［6］研究表明，腹腔鏡膽總管探查術在減少術后疼痛、減少住院時間及住院費用、縮短恢復時間方面優于開腹膽總管探查取石術，但對術者技術水平有要求較高。Parra－Membrives等［7］研究表明，腹腔鏡膽總管探查術適用于未行膽囊切除術且排除膽管炎的患者。膽總管結石處理指南［1］建議，膽囊切除術后并膽總管結石患者首選內鏡下治療。

建議:行內鏡下取石術。

6.3 EPBD還是EST Baron等［8］研究表明，EPBD在減少術后出血和保存乳頭肌功能方面優于EST，但術后發生胰腺炎的概率較高。Mac Mathuna等［9］采用EPBD治療100例膽總管結石患者，效果良好，無嚴重并發癥。EPBD是目前公認的EST最有價值的替代方法，但僅適用于結石直徑≤1.0 cm的患者，且易引起結石嵌頓;EST適用于結石直徑＞1.0 cm的患者，自然排石效果好，但并發癥較多，如術后出血、穿孔、胰腺炎、反流性膽管炎等。傅繼寧等［10］采用十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴張術治療108例膽總管結石患者，既達到了與EST相同的治療效果，彌補了EPBD的不足，又保留了乳頭括約肌功能，減少了并發癥發生率。

建議:行十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴張術。

6.4 內鏡取石術后并發癥 Zinsser等［11］研究表明，EST術后并發癥發生率為9.2%，由高到低依次為高淀粉酶血癥、胰腺炎、膽管炎、出血、穿孔、膽瘺。Dickinson等［12］、Johnson等［13］、Tarnasky等［14］研究表明，EST術后發生高淀粉酶血癥或胰腺炎的危險因素大多與患者自身有關，僅提高EST技術水平難以杜絕并發癥的發生。Arcidiacono等［15］、Duvnjak等［16］研究表明，奧曲肽對預防EST術后高淀粉酶血癥有效。Cavallini等［17］研究表明，蛋白酶抑制劑加貝酯可預防高淀粉酶血癥和急性胰腺炎，減輕對胰腺的損傷，但不降低并發癥發生率。Chen等［18］、Zhou等［19］研究表明，EST 術后行內鏡下鼻膽管引流術 (ENBD)可降低胰腺炎發生率，并具有一定的治療效果。ENBD是一種安全有效的非手術膽道外引流方法，可有效引流膽汁，減少胰管反流，可將嵌頓于共同通道的結石沖開，避免結石嵌頓引發膽道感染，可有效防止胰腺炎重癥化。伴有膽管及切口邊緣出血時，可經引流管注入止血藥物。Campos等［20］研究表明，EST術后菌血癥發生率較高，少數患者可出現明顯癥狀，病原菌多為腸道條件致病菌，單一抗生素常規劑量預防性用藥無效，需使用大劑量廣譜抗生素連續用藥，用藥時間需根據患者情況制定，加強無菌操作及提高術者技術水平對預防術后菌血癥有一定意義。

建議:要求術者規范操作并注意保存括約肌功能;術后行常規ENBD，根據患者術后情況酌情使用奧曲肽、加貝酯及廣譜抗生素。

6.5 成本效益分析 Poulose等［21］研究表明，進行基線分析時，EST是最佳的治療選擇，其效用值0.90的質量調整壽命年的費用是24 300美元，而腹腔鏡膽總管探查術效用值0.88的質量調整壽命年的費用是28 400美元;進行多因素敏感性分析時，EST也是最佳策略，施行腹腔鏡膽總管探查術則損失＜3 100美元;如果EST的住院費用高于18 000美元，則建議采用腹腔鏡膽總管探查術。膽總管結石患者對兩種治療手段傾向計分顯示，行腹腔鏡膽總管探查術患者平均住院時間〔(4.9±0.2)d〕少于行EST者 〔(5.6±0.1)d〕，差異有統計學意義，共節省 (4 500±1 600)美元，但累積并發癥發生率較高。總之，EST具有較好的成本效益比，選擇最優治療手段的因素在于腹腔鏡膽總管探查術潛在的成本損失和EST的住院費用。

7 治療方案及治療結果

結合上述臨床證據、患者病情及患者意愿，制訂本例患者的治療方案如下:(1)熊去氧膽酸600 mg睡前頓服;(2)行十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴張術; (3)術后常規行ENBD，若發生高淀粉酶血癥則使用奧曲肽、加貝酯及廣譜抗生素，胰腺炎等進行對癥處理。本例患者順利完成取石術，術后未發生高淀粉酶血癥、胰腺炎、出血、穿孔等，5 d后康復出院，繼續服用熊去氧膽酸，隨訪半年未出現相關并發癥。

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