云南省醫療機構制劑注冊申報現狀淺析

萬玫，楊繼紅（1.云南省食品藥品監督管理局藥品認證審評中心，昆明650101；.昆明醫學院藥學院，昆明 650000）

根據國家食品藥品監督管理局于2005年頒布實施《醫療機構制劑配制監督管理辦法》（試行）和《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）（以下簡稱20號令）的要求，截止到2011年12月31日，云南省食品藥品監督管理局藥品認證審評中心（以下簡稱審評中心）共接收全省新制劑注冊申請29件，但審查發現大部分資料存在諸多問題，不符合注冊要求，需要補充修正資料。為此，筆者通過對制劑室現狀及申報資料中集中存在的問題進行分析總結，以期達到持續改進、為醫療機構制劑新品種注冊申報提供參考的目的。

1 云南省醫療機構制劑現狀

20號令提高了醫院制劑的準入門檻，對申報單位資質有了具體的規定，主要要求有：配制醫院必須擁有《醫療機構執業許可證》；取得《醫療機構制劑許可證》；在取得醫療機構制劑批準文號后方可配制；制劑過程遵守《醫療機構制劑配制質量管理規范》（GPP）；或者委托具有《醫療機構制劑許可證》的醫院或具有《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證證書的藥廠生產。申報資料的項目和藥物基礎研究方面也有較嚴格的規定，將申報資料項目細分為17項及處方工藝研究、質量標準研究、安全性評價、臨床研究等4大類資料。這在有效地拒絕了低水平制劑的同時，也使醫院制劑室的生存面臨較尷尬的境地。20號令出臺后6年來，醫療機構制劑品種呈現急劇萎縮、逐年遞減的趨勢。自2010年5月起，云南省食品藥品監督管理局對全省89家縣級以上綜合醫院和專科醫院制劑室進行全面檢查和清理，通過現場檢查和專項抽查，對不進行配制、技術設備力量不符合要求、醫院主動要求撤銷的38家醫院制劑室，注銷了其《醫療機構制劑許可證》，至此，云南省的醫院制劑室減少了43%。制劑品種以昆明市為例，從2005年的505個減少到279個，減少了44.8%。

云南省2005年至2011年僅接收12個制劑室的新申報制劑共29個品種的注冊申請（到期重新再注冊的不作技術審評）。其中7個制劑室的18個品種獲得注冊證，其余品種由于研究資料不全而退審，退審率37.93%。申報品種除6個改劑型品種（占20.69%）外，均未一次性通過，都不同程度地補充修正了部分資料，平均申報周期為10個月。

2 云南省醫療機構制劑注冊中存在的主要問題及原因分析

2.1 制劑需求與原材料供應難的矛盾

醫院制劑一直為臨床提供療效確定、價廉方便、富有本院治療特色和廣泛群眾基礎而市場稀缺的藥品[1]，尤其是在皮膚科、中醫科、耳鼻喉科、眼科、口腔科等專業科室用藥方面，發揮著重要的作用[2]。但同時由于醫院制劑僅能在本院使用，臨床需求有限、配制量較少，從而使得藥用原料市場供應不穩定，來源不同的原材料可能會影響制劑的質量穩定。這也是導致醫院制劑品種數量嚴重萎縮的重要原因。

2.2 管理制度不嚴格，生產操作不規范

通過注冊現場考核發現，有66.7%的申報制劑單位由于規模較小，存在不同程度的管理制度不嚴格、生產操作不規范的現象。醫療機構應嚴格依法按章開展醫院制劑工作，強化醫院制劑的規范化管理，注重制劑人員的培訓和再教育工作，將提高制劑質量作為醫院制劑的立身之本。

2.3 處方及工藝研究不足

云南省目前新申報的醫院制劑均為中藥制劑，來自于本醫院老中醫的經驗方或民間草醫的傳授方。申報人對處方組成、理論依據研究不夠，屢屢出現相似療效中藥材的簡單拼湊、君臣佐使不分、缺乏中藥理法特色的現象。對工藝條件的摸索和主要技術參數的確定研究淺嘗輒止，設計試驗缺乏科學性，亦缺少試驗數據支撐，很多生產工藝處于不成熟狀態，一旦擴大規模生產，則有產出不合格品的風險。目前僅有2家制劑室提供的處方工藝研究基本達到了申報要求，占總申報數的16.67%。

2.4 制劑質量控制存在隱患

很多醫院制劑質量標準不規范或過于簡單、檢驗力量薄弱、儀器較少、檢驗項目不全，制劑質量控制存在隱患。中藥制劑質量標準應參照《中藥新藥質量標準研究的技術要求》進行修訂與提高。原則上要求增加鑒別項和含量測定項，并以君藥、主藥為主，總鑒別項目原則上應達到藥味總數的1/2～1/3以上，至少應有1種成分的含量測定，首選君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。此項的補充修正資料率在90%以上，可見質量控制是醫院制劑的薄弱環節。

2.5 不重視穩定性試驗考察

穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。目的是考察藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的處方設計、工藝改進、質量研究、生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗確立藥品的有效期[3]。從申報情況來看，83.3%的申報者對穩定性試驗考察工作的理解存在偏差，導致試驗方法及分析方法有誤，從而對后續的基礎研究工作未起到指導性作用。

2.6 缺乏藥效學研究、毒性研究、安全性評價

20號令附件一規定：“根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配制（即制劑配制過程未使原組方中治療疾病的物質基礎發生變化），且該處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項13－17”（即藥效學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、臨床研究方案及總結）。從申報情況來看，83.3%的申報者希望通過這一條來免報，因此未提交足夠的藥效及安全性評價試驗。但業內一直對“傳統工藝”的理解存在爭議。《衛生部、國家中醫藥管理局、國家食品藥品監督管理局關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》中對傳統工藝的注釋為：“利用傳統工藝配制是指配制工藝與傳統工藝基本一致，包括中藥飲片經粉碎或僅經水提取制成的固體、半固體和液體傳統劑型、現代劑型，也包括按傳統方法制成的酒劑、酊劑。”該注釋明確了傳統工藝的范疇，使得申報者和審評人員的可操作性更強。

2.7 臨床觀察指標不明確、療效判定缺乏科學依據

41.7%的申報者未設立確切的臨床觀察指標，或設立的指標與擬治療病癥不相符；未提供完整的病例統計，缺乏研究資料的收集和整理，僅由患者口述或重復就診就判斷是否痊愈或改善，缺乏客觀的量化標準及醫學數據，不具有科學依據。

2.8 部分藥材尚無法定標準

云南省有得天獨厚的自然條件，孕育了豐富多彩的中藥資源。據普查資料統計，云南省藥用動植物資源占全國資源總數的51%，約有6559個品種，但資源利用率低，收載于《中國藥典》及地方標準的品種僅占中藥資源總數的12%[4]，許多來源于民間或民族藥的新制劑由于缺乏藥材標準而不能申報。

2.9 研究經費不足

醫院制劑研發中有關系統全面性研究的費用支出較大，其中藥效及安全性評價試驗多需委托有資質的科研機構承擔，其試驗周期較長、費用不菲，大多數醫院不愿承擔。這是該類資料缺乏的最直接的原因。

3 討論與結論

3.1 重視基礎性試驗研究

通過對審評情況的分析，筆者認為，云南省醫療機構制劑新品種注冊申報總體水平較低，除設施設備、人員管理的因素外，對新制劑的基礎性試驗研究工作明顯不足。對研究工作應開展的項目、目的等不甚明了，在工藝處方研究、質量控制研究、藥效及安全性評價和臨床研究4個方面均存在不同程度的缺失。建議申報者對存在問題較多的穩定性試驗考察和質量標準研究中的鑒別試驗等內容，應參照最新版《中國藥典》進行。另外，還應參考國家食品藥品監督管理局頒布的有關中藥、天然藥物的18項技術指導原則，這些指導原則涵蓋了申報中所有環節的具體試驗要求，如原料的前處理、提取純化、制劑研究、中試研究、質量控制、穩定性試驗研究、急性毒性、長期毒性、一般藥理學研究以及藥品說明書撰寫原則、臨床試驗報告撰寫原則等要求，規范試驗行為和申報資料撰寫，從而提高申報效率、避免重復試驗，提高技術審評通過率。

3.2 精選品種，突出特色

醫院制劑品種若過多、過雜，勢必減少優勢制劑的產量，并增加制劑配制、管理成本及風險，品種分散同時也導致原料來源不穩定，不利于制劑的質量控制[5]。應發揮云南省自然資源豐富的優勢，抓住中藥制劑具有廣大的發展空間這一優勢，結合醫院治療特色，從長期醫療實踐中總結出療效確切的經驗方[6]，深度挖掘本院制劑中影響力廣、效益好的特色品種重點開發利用，提高醫療機構制劑的經濟效益。

3.3 加強科研協作

為解決研發硬件設備及研究經費問題，發揮“新藥搖籃”的作用，一些科研院所也在呼吁醫藥科研大協作，聯合科研院所與藥廠、醫院的力量，著力于推動一些市場前景好、有特色、受歡迎、療效特殊的醫院制劑走向新藥開發之路，共同推動云藥產業的發展[7]。醫院制劑室應挖掘自身潛質，由單純的供應保障型向技術開發型轉變，配合臨床治療特色進行新制劑研制，這將成為未來醫院制劑申報工作的重點和發展方向。

[1]任貽軍，高逢喜.醫院制劑的存在與未來的發展[J].現代醫藥衛生，2008，24（4）：618.

[2]楊慶華.醫院制劑室未來趨勢[J].山西醫藥雜志，2007，36（11）：997.

[3]陳旭，趙楊，翟穎，等.北京市醫療機構制劑再注冊申報要求及注意事項[J].首都醫藥，2011，18（20）：5.

[4]魏京海，魏毅，張純，等.院內制劑路在何方[J].中國醫院院長，2006（18）：28.

[5]趙懷全.醫療機構制劑配制方式的探討與政策分析[J].中國藥房，2011，22（41）：3855.

[6]孫駿，郭立瑋，張蘇琳，等.江蘇省醫療機構制劑現狀分析[J].中國藥房，2010，21（9）：788.

[7]朱兆云.云藥產業發展迫切需要科研大協作[J].云南中醫學院學報，2004，27（2）：1.