中藥治療慢性心力衰竭機制的研究進展

郭美珠，嚴世蕓，黃國毅，嚴 驊

慢性充血性心力衰竭是各種心臟疾病終末階段所表現出來的一種臨床綜合征。具有高患病率、高致殘率、高病死率、高醫療支出的特點，其病情復雜，預后極差，是心血管疾病最頑固的堡壘。近十余年來，國內學者在中醫藥治療心力衰竭方面的研究取得了很大的進步，現就中醫藥治療心力衰竭的作用機制作一概述。

1 對神經內分泌細胞因子的影響

經過半個世紀的變遷，人們認識到神經內分泌細胞因子的過度激活是心力衰竭發生、發展、惡化的關鍵因素［1］，神經內分泌系統包括交感腎上腺系統、腎素－血管緊張素－醛固酮系統、心鈉肽 (ANP)和腦鈉肽 (BNP)等，影響較大的細胞因子有腫瘤壞死因子α(TNF－α)、IL－6等。

1.1 對交感腎上腺系統的影響 交感神經長期激活是心力衰竭惡化的原因之一［2］。沈建平等［3］發現經益氣溫陽方治療的心力衰竭患者，血漿去甲腎上腺素 (NE)和腎上腺素 (E)水平明顯下降，并接近正常，提示中藥益氣溫陽方可抑制心力衰竭患者交感腎上腺系統激活。

1.2 對腎素－血管緊張素－醛固酮系統的影響 心力衰竭時腎素－血管緊張素－醛固酮系統激活，它們不但引起水鈉潴留，而且還有細胞和細胞外的直接作用，在心肌組織，血管緊張素Ⅱ通過各種途徑促使心肌間組織纖維化;在血管壁，影響血管的舒張功能，這些不利因素的長期作用使心力衰竭惡化，促進死亡［2］。劉革命等［4］研究表明慢性心力衰竭患者康達心口服液治療后其血漿腎素活性、血管緊張素、醛固酮水平有明顯降低。說明康達心口服液對心力衰竭患者腎素－血管緊張素－醛固酮系統有抑制作用。李佳彧等［5］研究芪藶強心膠囊對心肌梗死后心力衰竭模型鼠Periostin表達的影響，結果表明大劑量芪藶強心比雷米普利更有效地抑制了血清中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平、Periostin的蛋白表達水平，并具有劑量依賴性。姚靜等［6］的研究結果顯示，心力舒滴鼻劑和福辛普利均能降低慢性心力衰竭大鼠循環血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、TNF－α水平。提示心力舒滴鼻劑能拮抗慢性心力衰竭大鼠神經內分泌細胞因子的過度激活。

1.3 對ANP、BNP的影響 當充血性心力衰竭發生時，心房、心室壓力增高，導致血漿ANP、BNP分泌增加。血漿BNP的分泌可作為充血性心力衰竭的診斷、評估嚴重程度以及預后的重要標志物［7］。蔡輝等［8］觀察到充血性心力衰竭患者在服用鹿角方后 (與地高辛作對照)，心功能分級明顯改善;血漿心鈉素水平比治療前顯著下降。王敬民等［9］探討充血性心力衰竭患者常規治療基礎上加用參麥注射液治療后血漿BNP水平較治療前明顯下降，比常規治療組下降更明顯。李志會等［10］研究結果顯示，益氣活血化瘀湯能夠降低慢性心力衰竭大鼠血清BNP、AngⅡ水平。

1.4 對TNF－α和IL－6的影響 心力衰竭時在多種因素刺激下，心肌細胞產生大量的TNF－α，TNF－α水平與心功能級別呈正相關，可誘導細胞凋亡，對心肌產生負性變力，促進心室重構等［11］，IL－6與TNF－α具有明顯相關性，IL－6水平升高與右心室內壓力升高高度相關［12］。劉金民等［13］觀察到健心湯 (生黃芪30 g、太子參20 g、熟附子10 g、仙茅10 g、紅花20 g、川芎15 g、葶藶子20 g、茯苓20 g、香附10 g、桂枝10 g)加西醫常規治療心力衰竭，患者血清TNF－α和IL－6、一氧化氮 (NO)水平均明顯下降，心功能有明顯改善，提示健心湯可能通過調控血清細胞因子的水平，起到防止和逆轉心室重塑、改善心功能的作用。陳晶等［14］觀察強心膠囊 (人參、黃芪、附子、焦白術、茯苓、白芍、葶藶子、三七、丹參、延胡索等)對慢性心力衰竭大鼠血漿TNF－α的影響，結果顯示中藥預防組TNF－α水平顯著低于西藥對照組(美托洛爾及卡托普利)，提示強心膠囊對于慢性心力衰竭有顯著的防治作用。王登峰等［15］的研究表明，參麥注射液能夠降低慢性心力衰竭患者血清TNF－α、IL－12水平，與對照組比較有差異。

2 對心室重構的影響

心室重構是導致心力衰竭的主要病理生理機制。心室重構通常指心室幾何形狀的重構和包括心室肌細胞凋亡和纖維化在內的室壁重構。

2.1 對心肌細胞凋亡的影響 心肌細胞凋亡參與心力衰竭的發生、發展，是心力衰竭患者預后不良的潛在重要原因。所以操縱控制心肌細胞凋亡系統是改善心力衰竭預后的有效措施。陳兆善等［16］通過動物實驗觀察到強心合劑 (鹿角、淫羊藿、補骨脂)不同劑量組可降低左心室重量指數，能促進心肌細胞Bcl－2 mRNA表達，抑制Bax表達，Bcl－2 mRNA與Bax的比值顯著升高，明顯抑制心肌細胞凋亡，與卡托普利相當，提示強心合劑可能通過抑制心肌細胞凋亡，逆轉心臟重構來發揮治療作用。李敏等［17］分別給予心肌梗死后心力衰竭大鼠活血注射液 (丹參、川芎等)、益氣注射液 (黨參、黃芪等)、氣血注射液 (丹參、川芎、黨參、黃芪等)及卡托普利治療，結果顯示:給藥各組的凋亡調控基因Bax蛋白的陽性表達較模型組減弱，而Bcl－2蛋白的表達增強，以活血藥物的效果最好，說明不同中藥治療對心肌梗死動物術后心力衰竭細胞的凋亡均有明確抑制作用。杜麗等［18］采用熒光標記的片段原位標記法檢測心肌細胞凋亡情況，研究表明加味真武湯、卡托普利可明顯抑制充血性心力衰竭陽虛水停證家兔心肌細胞凋亡，與空白組比較有差異。

2.2 對心肌纖維化的影響 心肌纖維化指心肌間質膠原濃度顯著升高或膠原容積分數顯著增加，為許多心血管疾病最終的病理變化，也是充血性心力衰竭心肌間質重塑的主要病理基礎之一，為心功能不斷惡化的關鍵因素之一［19－20］。蔡輝等［21］觀察鹿角方 (由鹿角、補骨脂、淫羊藿、山萸肉、女貞子、沉香等組成)抗心力衰竭大鼠心肌纖維化的作用及其可能作用機制，結果顯示，鹿角方組左心室重量與模型組比較明顯下降，鹿角方組較模型組Ⅰ型膠原mRNA、Ⅲ型膠原mRNA的表達明顯下降;提示鹿角方具有逆轉充血性心力衰竭心肌纖維化的作用。沈雁等［22］研究表明強心飲 (由附子、鹿角片、豬苓和茯苓等組成)能夠抑制TNF－α誘導的新生大鼠心肌成纖維細胞 (CFs)增殖和膠原合成增加，激活蛋白1 mRNA表達下調。

2.3 對基質金屬蛋白酶 (MMPs)的影響 MMPs是一族對細胞外基質成分有特異的降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶，通過影響細胞外基質的降解而在心力衰竭發生、發展中起重要作用。在細胞外基質中，MMPs的活性可被基質金屬蛋白酶抑制劑 (TIMPs)家族所調節。TIMPs通過與MMPs結合形成復合物，從而抑制有活性或無活性的 MMPs［23－24］。李華等［25］探討參附養心顆粒治療心力衰竭的藥理機制，結果提示參附養心顆粒可降低心肌梗死后大鼠血清MMP－2水平，升高TIMP－2水平，從而起到抑制心肌重構，防治心力衰竭的作用。宮麗鴻等［26］研究表明益氣活血復方能夠降低心力衰竭大鼠血清BNP水平，對心肌組織MMP－1有抑制作用，對Ⅰ型膠原具有升高作用，可抑制或逆轉心室重構的過程，從而有抗心力衰竭的作用。

3 對血管內皮功能的影響

心力衰竭程度越重，一氧化氮 (NO)、內皮素1(ET－1)水平越高，NO、ET－1誘發和加重心力衰竭。降鈣素基因相關肽 (CGRP)是調節心血管活動的重要神經遞質，是目前發現的最強的舒血管物質，它對缺血心肌和血管內皮細胞具有保護功能，并能抑制血管平滑肌細胞增殖。洪永敦等［27］研究表明益氣溫陽活血利水中藥 (黃芪、丹參、益母草、毛冬青、茯苓、澤瀉各30 g，熟附子、車前子各12 g，白術、葶藶子各15 g)能夠降低充血性心力衰竭患者血漿ET和NO水平。提示益氣溫陽活血利水中藥具有保護內皮細胞功能，糾正ET、NO分泌失衡作用。楊雪英［28］在常規治療的基礎上加用復方丹參滴丸治療冠心病合并充血性心力衰竭患者，血漿CGRP水平升高，ET水平下降。黃衍壽等［29］觀察到中藥養心康 (人參、麥冬、毛冬青等)能糾正實驗性心力衰竭大鼠體內ET/CGRP比值的失衡，降低ET水平和升高cGRP水平，從而發揮其益氣養陰、活血利水的藥理效應。

4 對氧自由基的影響

心力衰竭時體內氧自由基反應增強，直接損害心肌細胞。超氧化物歧化酶 (SOD)是體內一種重要的氧自由基清除劑，它的活性代表體內氧自由基防御系統的水平。丙二醛 (MDA)水平可以反映脂質過氧化和細胞受損的程度，因此，測定血液中SOD活性和MDA水平，可以反映體內氧自由基代謝水平。同時，也可作為判斷心臟功能程度的指標［30］。李文杰等［31］觀察了強心寧煎劑對阿霉素致充血性心力衰竭大鼠脂質過氧化的影響，結果表明，與地高辛組相比，強心寧大、小劑量組SOD水平升高，MDA水平減少，表明強心寧煎劑能提高慢性心力衰竭大鼠體內抗氧化酶的活性，抑制脂質過氧化反應，從而增加心肌收縮力，改善心臟功能。陳金水等［32］觀察了復方黃精口服液 (由黃精、首烏、枸杞、人參、丹參等組成)對阿霉素致心力衰竭大鼠心肌SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)活性的影響，結果顯示，復方黃精口服液治療組與阿霉素組比較，其SOD及GSH－Px活性升高，血清乳酸脫氫酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)水平降低，在電鏡及光鏡下線粒體損傷程度輕，同時左心室重量指數小于阿霉素組，提示復方黃精口服液具有抗自由基、保護心肌酶的作用。

5 對心肌能量代謝的影響

能量代謝障礙是心力衰竭的重要病理生理環節。長期的超負荷將使能量耗竭、心肌失代償而發生心力衰竭。具體表現為心肌能量物質三磷腺苷 (ATP)和磷酸肌酸 (PCr)的改變。楊道文等［33］研究顯示電鏡下心竭康 (附子、肉桂、紅參)能明顯降低心力衰竭家兔線粒體表面和體密度，提示心肌線粒體結構形態的改變恢復，有助于功能的恢復，使氧化磷酸化過程較為正常進行，生成心肌所需高能化合物，改變“心陽氣虛”狀態，糾正心力衰竭。胡元會等［34］探討心復康口服液治療心力衰竭的機制。結果顯示心復康治療組明顯提高實驗心力衰竭模型大鼠心肌細胞Ca2+ATPase活性，與模型組比較有差異，提示心復康口服液具有提高心肌細胞線粒體琥珀酸脫氫酶(SDH)活性，保護心肌細胞能量代謝，并提高Ca2+ATPase活性，促進細胞內Ca2+轉出，防止Ca2+超載的作用。

6 對血流動力學的影響

心力衰竭時血流動力學紊亂，心肌收縮力下降、心臟前后負荷增加，左心室收縮與舒張功能下降，心臟排出量減少，造成周圍器官灌注不足，組織缺血、缺氧。田俊［35］在常規抗心力衰竭治療的基礎上加用參附注射液靜脈輸注，結果顯示該組治療后的左心室射血分數 (LVEF)、左心室短軸縮短率(FS)、左房室瓣快速充血期和心房收縮期血流速度 (E/A)、每搏輸出量 (SV)、心搏出量 (CO)、心臟指數 (CI)及血液流變學指標均較治療前有明顯改善，與對照組比較有差異，總有效率91.89%。劉愛東等［36］用腹腔注射阿霉素法復制慢性充血性心力衰竭大鼠模型，結果顯示穩心顆粒能改善血流動力學各項指標，提高左室內壓分值 (LVSP)、+dp/dt，降低左心室舒張末期壓 (LVEDP)、－dp/dt，減少大鼠血漿ET的水平，改善心肌細胞的結構。陳漢陽［37］在常規西藥治療基礎上加用丹紅注射液治療慢性心力衰竭，結果顯示，治療組能明顯改善心功能，增加LVEF及6 min步行距離，減少左心房內徑(LA)、左心室舒張末內徑 (LVEDD)，明顯優于對照組 (西藥治療)，說明丹紅注射液可改善慢性心力衰竭患者心功能，改善心室重構，提高運動耐量，安全可靠。

7 對免疫功能的影響

心力衰竭時機體免疫調解功能有異常改變。曾曉等［38］研究表明黃芪干預治療對慢性心力衰竭的細胞免疫異常有明顯的療效，治療組IL－Ⅱ、E－RFC、T－LTT和抗心肌抗體的改善明顯優于對照組。劉志高等［39］研究表明治療組 (西醫常規治療加用黃芪注射液)治療充血性心力衰竭，與硝酸甘油做對照，治療后治療組的CD4和CD4/CD8上升，可溶性白介素2R受體 (sIL－2R)明顯下降，IgG、IgA明顯下降，提示黃芪注射液能夠改善患者的免疫功能。

8 結語

通過復習近幾年中醫藥治療慢性心力衰竭的文獻，可以得出以下結論:(1)機制包括抑制過度激活的神經內分泌細胞因子，包括交感腎上腺系統、腎素－血管緊張素－醛固酮系統、ANP、BNP、TNF－α等;通過改善心肌細胞凋亡、抗心肌纖維化、抑制MMPs來逆轉心室重構;抗氧自由基;保護心肌能量代謝;改善血流動力學;提高免疫力等方面。以上研究成果表明中醫藥治療慢性心力衰竭是多環節、多方位、多靶點、多機制的綜合作用。(2)組方多應用益氣、養陰、溫陽、活血、利水、化痰法，涉心、肺、腎、脾，以心、腎為要，以益氣、溫陽、活血、化痰、利水等治療原則為主。(3)實驗模型有心力衰竭大鼠、心力衰竭兔;藥物劑型有口服液、膠囊、注射液、滴鼻劑等。(4)慢性心力衰竭的病理機制極其復雜，其機制研究方面還需進一步加強。

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