瞬時彈性成像診斷肝纖維化的研究進展

張 凱，李 征，陳 紅

肝纖維化是機體對各種病因所致慢性肝損傷的一種修復反應，肝內纖維生成與降解失衡導致細胞外基質過于沉積的結果，最終可發展為肝硬化。肝纖維化和肝硬化及其并發癥嚴重危害人類健康。現已證明肝纖維化是可逆的［1］，因此早期明確肝纖維化程度并及時逆轉對慢性肝病的診治及預后意義重大。肝活檢目前仍為診斷肝纖維化的“金標準”，但存在很多局限性，主要表現在有創性、取樣誤差、患者不易接受、潛在風險、觀察值變異、昂貴、可重復性差［2－3］。這些局限性迫使更多學者尋找一種無創的能準確評價肝纖維化的方法以代替肝活檢。目前研究最多的是瞬時彈性成像 (transient elastography，TE)和血清學指標。血清學指標為臨床上最常用的無創檢查方法，但其評價肝纖維化的研究至今未取得滿意結果。而TE作為一種新型、快速方便、無創、經濟、可重復的診斷技術［2］，成為近幾年的研究熱點。本文將從TE的工作原理、最新研究進展、局限性等方面進行綜述。

1 TE的工作原理

TE為2003年在法國由Sandrin等研制的一種通過肝臟硬度測定 (liver stiffness measurement，LSM)來評價肝纖維化的新型無創方法，由法國Echosens公司制成的一維TE系統稱為FibroScan(FS)。簡單來說，FS的探頭上有一個超聲換能器固定于振動器上。超聲換能器將振動器發出的低幅低頻 (50 Hz)的振動傳向組織引起彈性剪切波。一種脈沖－反射超聲采集設備跟蹤剪切波的傳播并測量它的速度，波的速度與肝組織硬度相關。組織質地越硬，剪切波的傳播速度越快，測得的硬度值越高。FS測量深度在皮下25～65 mm，測量肝組織的體積近似于寬1 cm、長4 cm的圓柱體，其體積至少是肝活檢樣本的100倍，因此比肝活檢更具代表性［2］。測量時，受試者取仰臥位，右手抱頭，最大限度展現肋間隙，將探頭垂直置于肋間隙測定肝右葉的硬度，結果用kPa表示。

2 TE診斷肝纖維化的研究進展

2.1 診斷準確性 近年來學者就TE診斷準確性方面做了大量研究。多數研究集中在慢性丙型病毒性肝炎 (丙肝)肝纖維化方面，研究表明LSM與肝纖維化分期有很好的相關性［4］。兩項前瞻性多中心研究結果顯示，TE診斷肝硬化的受試者工作特征曲線下面積 (AUROC)分別為0.95和0.90，驗證了TE診斷肝硬化的準確性［5－6］，但診斷顯著肝纖維化的準確性一般 (AUROC為0.76)［6］。近幾年關于慢性乙型病毒性肝炎 (乙肝)的研究逐漸增多。1項納入18項研究的Meta分析針對2 772例慢性乙肝患者進行研究，結果顯示診斷肝纖維化分級F2(中度肝纖維化)、F3(重度肝纖維化)、F4(肝硬化)的平均AUROC分別為0.859、0.887和0.929［7］，證明TE對量化慢性乙肝肝纖維化具有良好的診斷準確性。我國1項Meta分析也顯示TE對肝纖維化分級、早期肝硬化具有較高診斷價值［8］。多數研究是以肝活檢為“金標準”作為對照，最近1項不用金標準作為對照的研究選取1 289例慢性丙肝患者及604例健康志愿者，以丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)作為對照，對FibroTest評分 (包括α2－巨球蛋白、結合珠蛋白、γ－谷氨酰轉肽酶、載脂蛋白A1和總膽紅素5項指標)、LSM、肝活檢3種方法進行評價，結果發現FibroTest、LSM、肝活檢及ALT診斷進展期肝纖維化的特異度/敏感度分別為0.93/0.70、 0.96/0.45、 0.67/0.63、0.79/0.78，診斷肝硬化的特異度/敏感度分 別 為 0.87/0.41、0.93/0.39、0.95/0.51 和 0.78/0.08［9］，驗證了 LSM 診斷進展期肝纖維化及肝硬化的準確性;而肝活檢診斷進展期肝纖維化的準確性很低，診斷肝硬化的準確性最高。總之，TE診斷進展期肝纖維化、肝硬化的準確性是值得肯定的，但對于無或低度肝纖維化的準確性需要做進一步研究。

2.2 參考值 近年來關于TE診斷不同病因肝纖維化及肝硬化的參考值的研究很多，但仍未確定統一標準。Roulot等［10］對429例健康志愿者行TE檢查，得出正常人平均LSM是 (5.49±1.59)kPa，其中男性為 (5.81±1.54)kPa，女性為(5.23±1.59)kPa。1項針對慢性乙肝肝纖維化的Meta分析以肝活檢作為對照，顯示TE診斷肝纖維化分級F2、F3、F4的界值分別為 7.9、8.8、11.7 kPa［7］，低于以往研究的丙肝界值。最近1項橫斷面研究對246例 (男171例，女75例)慢性病毒性肝炎患者 (丙肝195例，乙肝41例，HIV感染10例)進行評估，測得肝纖維化分級F2及以上、F3及以上、F4的最佳界值分別為6.9、7.9、9.6 kPa，而丙肝患者的最佳界值分別為6.9、7.3、9.3 kPa［11］，與納入 40 項研究的 Meta 分析［2］結果接近。

2.3 TE與肝活檢的不一致性分析 很多研究以肝活檢作為對照時，發現LSM與肝活檢存在不一致性。Ganne－Carrie等［5］認為主要是因為非活動期或巨結節型肝硬化所致。另1項研究分析產生不一致性的原因主要在于肝活檢取樣誤差，而非TE技術問題［12］。最近兩項分別納入210例、193例患者的研究通過使用XL探頭和肝活檢比較，結果分別出現約11%、9%的不一致性，主要是因為患者存在嚴重肥胖［13－14］。

2.4 其他應用進展 TE除了可以評估不同病因所致肝纖維化和肝硬化程度外，還可以監測疾病進展、篩選門靜脈高壓及肝硬化并發癥［2］。更多研究發現TE還可以用于預測食管靜脈曲張及肝相關性事件的發生［15－16］。最近 1 項包括 18 項研究的Meta分析顯示，TE診斷顯著門靜脈高壓的準確性很高 (敏感度為90%，特異度為79%)，而對預測食管靜脈曲張及大型食管靜脈曲張 (敏感度分別為87%和86%，特異度分別為53%和59%)的準確性一般［17］。TE也開始用于兒童肝纖維的診斷［18］。為肥胖人群專門研制的XL探頭準確性很高，在臨床實踐中建議先用M探頭，如果遇到無法測量或測量值不準確等情況，再用XL探頭測量［19］。最近1項前瞻性多中心研究顯示，與M探頭比較，使用XL探頭能降低TE失敗率［20］。

3 TE與其他無創診斷方法的比較

目前研究最多的無創評價肝纖維的方法是TE和血清學指標。血清纖維化指標是目前臨床最常用的無創診斷方法。一項前瞻性研究將TE和血清學綜合指標APRI(天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值指數)、Forns(包括年齡、天冬氨酸氨基轉移酶、γ－谷氨酰轉肽酶、膽固醇、血小板計數和凝血時間6項指標)、FIB－4(包括年齡、血小板計數、天冬氨酸氨基轉移酶和ALT 4項指標)、HGM－2(包括血小板計數、國際標準化比值、堿性磷酸酶及天冬氨酸氨基轉移酶4項指標)進行比較，結果顯示TE的準確性高于其他4項血清學指標［12］。另有研究指出TE和血清學指標診斷顯著肝纖維化的性能相當，但TE診斷肝硬化的準確性高于血清學指標，并且將二者聯合使用不能增加診斷準確性［3］。也有研究將 TE與 FibroTest、ELF(增強性肝纖維化檢測指標，包括基質金屬蛋白酶1、透明質酸和Ⅲ型前膠原3項指標)進行比較，顯示它們的診斷性能無差別［9，21］。TE 測量肝臟硬度是肝實質物理特性的客觀反映，而血清學指標不具有肝臟嚴格特異性;另外，藥物治療會影響血液學指標的變化;TE可快速得到結果，而血清學指標檢測結果則需要數天。總的來看，血清學指標研究結果尚不令人滿意，而TE擁有更廣闊的應用前景。

4 TE的局限性和影響因素

TE診斷肝纖維化盡管有很多優勢，但研究發現TE存在局限性及影響LSM的因素。以往研究顯示LSM受體質指數(BMI)、ALT、性別、肝硬化結節、代謝綜合征等影響［10，22］。但香港 1 項研究認為LSM不受脂肪變性、ALT升高、BMI及種族的影響［23］。Castera等［24］用 5 年時間前瞻性研究了13 369例受檢者，約1/5人群的不能被解釋，主要原因是肥胖，尤其是腰圍增加和操作經驗有限;另外，年齡、女性、2型糖尿病、高血壓、ALT水平也影響LSM的可靠性。1項納入1 458例慢性肝病患者的研究結果也證明肥胖和ALT是影響結果的重要因素［25］。最近1項橫斷面研究發現，觀察者之間的差異是普遍存在的，肝臟硬度值越高差異越明顯［26］。目前XL探針的出現已基本解決了肥胖人群的問題，應該在實踐中對操作TE的人員進行專業訓練，以降低對檢查結果的影響。

5 展望

TE作為一種新型、快速方便、無創、經濟、可重復的診斷技術，具有廣闊的應用前景，但目前仍無法完全取代肝活檢。以后的研究應針對不同病因的慢性肝病制定固定的參考值，并制定國際化的檢測準則;應從橫斷面研究轉移到前瞻性研究，進行大樣本、大規模驗證試驗;今后的試驗應該將影響LSM值的所有因素進行充分研究后制定出更為合理的診斷方案。相信不久的將來TE會在肝纖維化診斷方面得到更廣泛的應用。

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