抗糖尿病生物堿類成分研究進展

張 辛

湖北省黃岡職業技術學院醫藥衛生學院，湖北 黃岡 438000

糖尿病是一種內分泌代謝紊亂綜合征，臨床以高血糖為主要表現。糖尿病并發癥，如足病變、視網膜病變、腎病、大血管病變等發生率高，且具有極高的致殘率、致死率，嚴重威脅著患者的生命健康，也給患者家庭及社會帶來了沉重的人力、醫療負擔。2010年全球范圍內有2.85億糖尿病患者[1]，在我國城鎮人口中，糖尿病患者大概有4100萬人。隨著老齡化社會的到來以及人們生活方式的改變，糖尿病的發病率呈逐年增加的趨勢，糖尿病的防治也受到了政府的高度重視。西藥毒副作用致死事件頻繁發生，引發了人們對藥品安全的極大關注，一些學者開始嘗試從天然藥物中尋找安全、有效的活性成分或先導化合物，用于臨床新藥開發。天然藥物在治療糖尿病等慢性疾病方面的研究報道很多，也顯示其獨特的優勢，如降血糖作用溫和持久，療效穩定，副作用小等。天然藥物中降糖活性成分主要有生物堿類、黃酮類、皂苷類、酚類等，其中關于生物堿類成分抗糖尿病的研究報道很多，但系統性報道尚顯缺乏，本文就近年來天然生物堿類成分治療糖尿病的研究進行綜述，以期為其進一步深入研究提供依據。

1 抗糖尿病天然生物堿類成分

天然藥物具有抗糖尿病的作用，其作用機制主要有:①促進胰島素分泌、增加血清胰島素水平。②增加胰島素敏感性、改善其抵抗性。③影響胰島素受體葡萄糖代謝。④清楚自由基、防止脂質過氧化作用[2]。生物堿類成分結構類型多樣，具有廣泛的生物活性，在植物界分布廣泛。目前，從天然藥物中分離得到的降糖活性顯著的生物堿類以小檗堿等異喹啉生物堿類成分居多，其他類型生物堿成分的降糖作用也有研究報道。

1.1 異喹啉類生物堿 小檗堿 (berberine)是中藥黃連(Coptis chinensis Franch.)中分離得到的一種異喹啉類生物堿，具有抗心血管疾病、降脂、降糖、抗炎癥、抗腫瘤等多方面的藥理作用，在治療Ⅱ型糖尿病有很好的臨床應用價值。小檗堿能激活肝臟、肌肉等組織的5＇－AMP蛋白激酶而抑制胰島素基因啟動子，顯著改善胰島素抵抗[3];通過下調Bax/Bcl－2基因表達比率而發揮抗胰島細胞凋亡作用;小檗堿還能顯著降低非肥胖型糖尿病大鼠脾、肝、腎中促/抗炎癥因子、淋巴結Th1型/Th2型細胞因子的表達比率，可以緩解多臟器的自發性炎癥反應[4]。表明小檗堿在糖尿病中具有良好的應用前景。但最新研究發現，小檗堿可通過抑制或提高細胞色素氧化酶P450(CYPs)水平改變CYPs的表達，使Cyp2e1、Cyp3a及Cyp4a表達恢復至正常水平。藥物代謝酶 (主要是CYPs)誘導的相互作用可導致藥效的降低乃至喪失，也可因酶活性的增高而使得藥物原形與代謝產物之間的平衡被打破而產生毒性，引起嚴重的臨床后果[5]，因此服用含小檗堿的產品時需警惕藥物間的相互作用[6]。甲基蓮心堿 (neferine)是從蓮子心中分離得到的一種雙芐基異喹啉類生物堿，能減少頸上神經節趨化因子CCL5及其受體CCR5的表達，并減少由其介導的神經信號傳導，從而調節糖尿病性心血管性自主神經并發癥[7]。荷葉堿 (nuciferine)是從蓮 (Nelumbo nucifera)中分離得到的，可通過關閉鉀－三磷酸腺苷通道刺激胰島素的分泌，其作用強于優降糖，且對β細胞的毒性也更小，但與磺酰脲受體的結合力不如優降糖。巴馬亭 (掌葉防已堿)(palmatine)、藥根堿 (jatrorrhizine)、木蘭花堿 (magnoflorine)等異喹啉生物堿具有擬胰島素、胰島素釋放作用，可以改善餐后高血糖[8]。

1.2 非異喹啉類生物堿 葫蘆巴堿 (trigonelline)是中藥葫蘆巴 (Trigonella foenum－graecum L.)中主要的生物堿，可以減少糖尿病聽覺神經變性、血小板聚集，這與影響β－細胞的再生、胰島素分泌、糖代謝相關酶的活性、活性氧的生成、軸突伸展及神經元興奮性有關[9]。益母草堿(leonurine)是中藥益母草 (Leonurus heterophyllus Sweet.)中的一種有機胺類生物堿，通過抑制NF－κB/IKK(IκB激酶)途徑發揮抗炎活性，緩解Ⅱ型糖尿病癥狀[10]。栗豆樹(Castanospermum australe Cunn.)種子提取物可通過抑制二肽基肽酶IV(DPP－IV)調節Ⅱ型糖尿病鼠的高血壓，使其恢復至正常水平。分子對接研究顯示，7－脫氧－6－表栗樹精胺 (7－Deoxy－6－epi－castanospermine)等生物堿與小檗堿相似，是 DPP－IV的強抑制劑[11]。Vindoline、vindolinine和leurosine來源于長春花的葉，是一種雙吲哚類生物堿，均有降血糖作用。

2 結語

天然藥物在糖尿病的治療中扮演著非常重要的角色，我國傳統中醫藥理論在糖尿病的治療方面更具有長期大量的臨床實踐，積累了十分寶貴的經驗。中藥應當是今后抗糖尿病新藥研發中一個值得重視的資源。中藥具有多成分、多靶點、協同作用的特點，可以從多個環節、不同層次來調控疾病的發生發展，特別適合糖尿病這種代謝紊亂綜合征。雖然已發現許多天然成分具有顯著的降糖活性，但要研發出新型天然降糖藥物仍面臨著很多問題。抗糖尿病天然藥物的研發應當注意兩個方面:一是從植物分類學的角度出發，根據親緣關系相近的植物類群具有相似的化學成分這一理論，從同科屬親緣關系較近的種類尋找新的藥用資源，如中藥黃連中富含小檗堿等異喹啉類生物堿，具有顯著的降糖作用。也提示其他毛茛科植物中可能存在著相似的活性成分，尚待我們進一步開發挖掘。二是許多中藥雖然被證明具有降血糖作用，但其降血糖的藥效物質基礎尚不十分明確，各成分之間是如何發揮作用的也并不十分清楚，而藥效物質基礎的闡明可以為其臨床合理用藥提供依據，加速抗糖尿病新藥的研發，是今后研究的重點。

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