抗菌藥物對動物免疫調節機能影響的研究進展

裴志花，王 開，馬紅霞

(吉林農業大學動物科學技術學院，長春 130118)

抗菌藥物在動物疾病的控制中發揮著重要作用?？咕幬锿ㄟ^抑菌或殺菌作用阻擋病原，從而保護動物尤其是新生動物遠離疾病，實現其促生長作用，但這種被動性保護作用極易引起動物的依賴性，一旦停止投喂抗菌藥物，動物尤其是幼齡動物會出現腹瀉等明顯的不良癥狀。除此以外，抗菌藥物的應用還帶來很多其他的負面影響，如病原微生物耐藥性的產生;動物性食品中抗菌藥物殘留;抗菌藥物經動物糞便排出體外造成土壤、水體的污染［1－2］;動物體內的有益菌被殺死造成菌群失調［3－4］;某些抗菌藥物通過使動物機體免疫力和抗病力下降來抑制機體免疫系統的功能。本文就常見抗菌藥物及其對動物免疫機能造成的影響做一綜述，并對其應對措施進行了初步的討論和分析，以期為加強動物性食品安全、改善動物福利、提高養殖效率等措施的研究提供依據。

1 抗菌藥物的分類

抗菌藥物按照其化學結構和來源通常分為3類:①抗生素類，主要包括內酰胺類(如青霉素類、頭孢菌素類、內酰胺酶抑制劑類)、氨基糖苷類(如卡那霉素、慶大霉素等)、四環素類(如四環素、土霉素等)、酰胺醇類(如氯霉素、甲砜霉素等)、大環內酯類(如紅霉素、羅紅霉素等)、其他抗菌抗生素(如去甲萬古霉素、林可霉素等)。②合成的抗菌藥，主要包括磺胺類(如磺胺嘧啶)、甲氧芐啶類(如甲氧芐啶)、硝基呋喃類(如呋喃妥因)、喹諾酮類(如諾氟沙星、環丙沙星等)、硝基咪唑類(如甲硝唑)、其他類(如烏洛托品、次水楊酸鉍)。③抗感染植物，即中草藥類，如黃芪、黃芩等。

2 抗生素類藥物對動物免疫機能的影響

自人類首次發現日糧中亞治療劑量的土霉素可干擾大鼠和小鼠機體免疫反應以來，人們開始了對飼用抗生素對動物免疫機能影響的研究，但報道結果不盡一致。多數結果表明抗生素大多具有免疫抑制作用，也有極個別報道認為抗生素具有免疫增強作用，如Andrea等［5］發現了一種大環內酯類藥物CSY0073，既有抗炎作用，又具有免疫調節作用。

2．1 對非特異性免疫的影響 抗生素能降低動物的非特異性免疫力，溶菌酶廣泛分布于動植物組織、體液與分泌液中，具有溶解細菌細胞、迅速清理粘膜，從而加快痊愈及抗感染的能力［6］，能增強補體活性，從而殺滅細菌［7］。曾有研究報道，抗生素使溶菌酶的分泌顯著下降，停用抗生素后，溶菌酶的分泌明顯增加［8］。補體系統廣泛參與機體抗微生物防御及免疫調節，是機體非特異性免疫的重要體液因素，能協助抗體吞噬及殺滅病原微生物［9］。冷靜等［10］對促生長效果好、不易產生耐藥性和藥物殘留的高霉素和硫酸粘桿菌素對斷奶仔豬免疫功能的影響進行研究，結果顯示，高霉素和硫酸粘桿菌素顯著抑制斷奶仔豬血清溶菌酶活性和補體水平，從而抑制斷奶仔豬的非特異性免疫力。

2．2 對特異性免疫的影響 抗生素不但能夠降低動物的非特異性免疫力，還抑制T、B淋巴細胞轉化率，進而抑制動物體液免疫和細胞免疫，影響胸腺、法氏囊等免疫器官的發育，從而影響動物的特異性免疫力。Huegin等［11］發現，頭孢菌素類抗生素不但抑制動物的淋巴細胞轉化，還會抑制抗體的產生和遲發型超敏反應。王佳平等［12］發現，制霉菌素等多種抗生素誘導抑制性免疫反應，其中制霉菌素加劇博萊霉素所致小鼠肺纖維化，促進博萊霉素所致肺部抑制性免疫微環境形成。王愛麗等［13］研究表明，頭孢克洛灌胃SD大鼠腸組織中的CD4、CD8表達程度受到抑制。周磊［14］利用細菌脂多糖(LPS)誘導豬外周血單核細胞(PBMC)過度表達致炎因子構建的體外炎癥模型，研究了不同濃度泰拉霉素(Thiathromycin)和紅霉素對一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)合成的影響。結果顯示泰拉霉素與紅霉素均能顯著抑制豬PBMC細胞合成NO和PGE2，并抑制誘導型一氧化氮合成酶 (iNOS)和環氧合酶－2(COX－2)基因的轉錄。最近研究表明，大環內酯類抗生素對宿主防御反應主要目標是巨噬細胞和白細胞，可促進巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡，同時大環內酯類藥物還能抑制肥大細胞脫顆粒，通過減少炎癥分子的釋放達到抗炎和調節免疫反應的目的。給雛雞用鏈霉素、金霉素氣霧劑同時作新城疫免疫接種，發現鏈霉素、金霉素對雛雞體內抗體的形成有抑制作用。金霉素可直接降低T、B淋巴細胞的有絲分裂活性，從而使細胞免疫和體液免疫功能降低［15］。葛愛民對安普霉素對肉雞免疫機能的影響進行研究，治療量的硫酸安普霉素對雛雞新城疫的體液免疫水平和免疫器官的發育無影響，而大劑量的安普霉素可抑制新城疫抗體的產生，影響胸腺、法氏囊等免疫器官的生長發育［16］。

幾十年來，有關抗生素與動物免疫機能之間的關系進行了較為廣泛的研究，但其研究結果不盡一致。多數結果表明抗生素對動物免疫功能具有抑制作用，但由于在各項研究中所使用的抗生素種類、劑量以及動物種類、年齡的不同，所得的結果缺乏可比性，因此尚需要進行更系統的研究。

3 合成的抗菌藥物對動物免疫機能的影響

對于合成的抗菌藥物對免疫機能的影響，報道最多的是喹諾酮類藥物，Labro研究發現，喹諾酮類抗生素與免疫系統有協同作用，它們與機體免疫系統相配合，能進入細胞內。氟喹諾酮類抗生素促進吞噬與殺傷作用的機制研究主要集中在3個方面:①影響細菌對細胞的粘附;②促進吞噬細胞的吞噬;③促進吞噬細胞的代謝和殺菌。張慧芳等［17］對甲磺酸加替沙星對ICR小鼠腹腔巨噬細胞(Mφ)吞噬、殺菌作用的影響及對感染小鼠的保護作用結果顯示，甲磺酸加替沙星有促進小鼠非特異性免疫防御的作用，預防性口服給藥3 d后，小鼠抗感染作用增強，存活率提高。Moore等［18］研究顯示:β－內酰胺酶類抗生素在抗感染過程中有提高Toll樣受體2的激活水平，從而促進免疫應答的作用。Purswani等［19］研究表明，氟喹諾酮類抗生素可以提高因致死性脂多糖引起嚴重毒血癥小鼠的生存率，環丙沙星和曲伐沙星能夠通過下調TNF或IL－12，或通過上調IL－10，從而調節肺泡巨噬細胞和外周血單核細胞的炎性反應。

4 抗感染植物對動物免疫機能的影響

中草藥免疫有效活性成分主要有多糖、甙類、生物堿、揮發性成分和有機酸等，中草藥是天然物質，安全可靠，無副作用，不產生抗藥性和殘留，克服了抗生素這方面的缺點，有些中草藥本身就含有豐富的蛋白質、維生素和礦物元素，兼有藥效和營養雙重功能。一些中藥，特別是補虛藥和復方制劑能夠使仔豬產生特異和非特異免疫功能，增強細胞和體液免疫。其作用機理是:有些藥物中的生物多糖能激活細胞，能增強機體的免疫功能;有些中藥含有植物凝集素，可使淋巴細胞及其他白細胞總數升高，促進細胞分裂、繁殖;有些則作用于核酸和環核苷酸系統以提高下降的免疫功能，從而提高機體的防御功能，使機體達到“正氣存內，邪不可干”的作用［20］。金嶺梅等［21］研制的抗熱應激中草藥添加劑，能使受試豬血液中血紅蛋白濃度、嗜酸性白細胞、血清免疫球蛋白(IgG)和淋巴細胞轉化率分別比對照組提高 27．8%、41．4%、14．8% 和 24．1%，對增強豬的抗熱應激能力，緩解溫熱環境對豬的不良影響有一定的積極作用。馬得瑩等［22］研究顯示，女貞子、黨參、五味子、枸杞和刺五加具有免疫促進作用，能促進注射新城疫疫苗后蛋雞抗體的生成。韓劍眾等［23］用中藥(由黃芪、當歸、茯苓、柴胡、大黃等組成)有效成分抽提物對仔豬飼養試驗表明，能有效調節腸道的微生物區系，明顯提高仔豬血液中cAMP含量(+164．07%)及cAMP/cGMP的比值(+55．79%)，免疫球蛋白(IgG)含量升高58．7%，嗜酸性白細胞升高437．5%，對于增強仔豬的免疫機能具有重要意義，充分發揮和提高機體本身預防疾病的潛在能力。王自然［24］注射豬瘟疫苗同時，以1%的中藥免疫增強劑混飼，試驗組豬瘟血清抗體效價明顯高于對照組，外周血T淋巴細胞百分率顯著高于對照組，表明中草藥免疫增強劑能顯著增強豬瘟疫苗的免疫效果，促進T淋巴細胞的增殖，增強其免疫力。

5 展望

很多抗菌藥物尤其是抗生素類藥物，能對動物的免疫機能造成不良影響，很多國家已經明確禁止將抗生素類藥物添加到動物飼料中，為此，尋找新型、綠色的可代替抗生素的治療藥物勢在必行。新型抗菌藥物的開發和應用主要集中在以下幾個領域:①抗菌肽類制劑的研究;②中草藥類制劑的研究;③微生態制劑的研究。隨著科技的發展，有望在以上幾個領域找到突破點，減少抗生素類藥物的使用，為加強食品安全和人類健康做出貢獻。

［1］ 王惠惠，王淑平．畜禽排泄物中抗生素殘留與控制技術研究進展［J］．土壤通報，2011，42(1):250 －256．

［2］ 潘 尋，賁偉偉，強志民．高效液相色譜－質譜聯用法同步測定城市污水處理廠活性污泥中的多類抗生素殘留［J］．分析測試學報，2011，30(4):448 －452．

［3］ 易安妮，慧 曄，劉 賓，等．益生元對抗生素引起的腸道菌群失調的作用［J］．中國微生態學雜志，2012，24(4):318 －323．

［4］ 金忠芹，武慶斌．抗生素致腸道菌群失調性腹瀉患兒血清降鈣素原變化的意義［J］．實用兒科臨床雜志，2011，26(22):1734 －1736．

［5］ Mencarelli A，Distrutti E，Renga B，et al．Development of non －antibiotic macrolide that corrects inflammation－driven immune dysfunction inmodels of inflammatory bowel diseases and arthritis［J］．European Journal of Pharmacology，2011，665:29 －39．

［6］ 王 飛．新型的綠色飼料添加劑—溶菌酶［J］．廣東飼料，2002，11(6):31 －32．

［7］ 謝秩勛，謝 冰，劉 雄，等．大鼠血清溶菌酶活性測定及在熱暴露環境下臨床應用的探討［J］．中國獸醫科技，1995，25(12):32－33．

［8］ 冷 靜，戴志明，楊國明．日糧中添加抗生素對斷奶仔豬血清溶菌酶活性的影響．2004，2(2):19 －20．

［9］ 程學慧，彭 ?。胸i免疫保護機制及早期斷奶對仔豬免疫機能的影響［J］．國外畜牧科技，2001，28(2):9 －12．

［10］冷 靜，朱仁俊，馬 黎．抗生素對斷奶仔豬免疫機能的影響［J］．江蘇農業科學，2004，(2):63 －64．

［11］ Charan S，Huegin AW，Cerny A，etal．Effects of cyclosporin A on humoral immune response and resistance against vesicular stomatitis virus in mice［J］．JVirol，1986，57:1139 －1144．

［12］王佳平，楊紅振，胡卓偉．抗生素的免疫調節作用及其對肺纖維化的影響［J］．航天醫學與醫學工程，2010，23(3):172 －178．

［13］王愛麗，武慶斌，孫慶林．抗生素對新生大鼠腸道菌群和腸道免疫發育的影響［J］．中國微生態學雜志，2009，21(6):512 －515．

［14］周 磊．泰拉霉素對炎癥反應的調節機制和體外抗菌后效應研究［D］．四川:四川農業大學，2008．

［15］張日俊，佟建民，薩仁娜，等．飼用金霉素對肉仔雞免疫系統生長發育及免疫反應的研究［J］．畜牧獸醫學報，2000，31(3):216－223．

［16］葛愛民．不同劑量安普霉素對肉雞免疫機能的影響［D］．山東:山東農業大學，2008．

［17］張慧芳，林赴田，郭惠元．甲磺酸加替沙星對小鼠非特異性免疫防御的調節作用［J］．中國新藥雜志，2002，11(6):454 －457．

［18］ Moore L J，Gilbey A M，Dowson C G，et al．Proinflammatory activation of Toll－like receptor－2 during exposure of penicillinresistant Streptococcus pneumonic to［beta］ － lactam antibiotics［J］．JAntimicrob Chemother，2007，59(1):35 － 42．

［19］ Purswani M U，Eckert Y，Arora H K，et al．Effect of ciprofloxacin on lethal and sub lethal challenge with endotoxin and on early cytokine responses in a m urine in vivo model［J］．JAntimicrob Chemother，2002，50(1):51 －58．

［20］蔣勤燕，周文平．中草藥飼料添加劑在仔豬生產上的應用［J］．畜牧獸醫雜志，2010，29(4):34 －36．

［21］金嶺梅，顧惠明，江立方，等．抗熱應激中草藥飼料添加劑對商品豬生產性能的影響［J］．中國飼料，1998，(5):13 －14．

［22］馬得瑩，單安山，李群道．中草藥添加劑對蛋雛雞生長性能和免疫功能的影響［J］．動物營養學報，2004，16(2):36 －40．

［23］韓劍眾，胡永金，田允波，等．中藥有效成分抽提物體外抑菌試驗及對仔豬生長和腸道微生物區系的影響［J］．云南農業大學學報，2002，17(3):56 －58．

［24］王自然．中藥免疫增強劑在豬瘟疫苗免疫中的免疫調節作用的研究［J］．中獸醫醫藥雜志，2006，25(2):15 －17．