炎癥因子對骨質疏松癥發病影響的研究進展①

錢興皋，劉宇恒，王琴，劉永強

炎癥因子對骨質疏松癥發病影響的研究進展①

錢興皋1，劉宇恒1，王琴1，劉永強2

骨質疏松癥發病機制目前尚未清晰。相關研究發現，炎癥因子在一定程度上影響并加速了骨質疏松癥的發病。本文就近些年來炎癥因子在骨質疏松癥發病中的潛在作用進行綜述。

骨質疏松癥；炎癥因子；骨形成；骨吸收；綜述

[本文著錄格式]錢興皋，劉宇恒，王琴，等.炎癥因子對骨質疏松癥發病影響的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2013,19 (7):645-646.

骨質疏松癥(osteoporois,OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特點的全身性骨病[1]。骨質疏松癥嚴重后果是發生骨質疏松性骨折，也就是日常生活中或受到輕微創傷即可發生骨折。如髖部發生骨折，1年內死于各種并發癥的患者高達20%，且存活者中約50%生活不能自理，生活質量明顯下降，給家庭帶來沉重負擔[2]。對骨質疏松癥病因、形成機制以及預防和治療的研究具有重要的意義。目前的研究提示，骨質疏松發病過程中，體內炎癥因子水平異常增高，諸多炎癥因子通過影響成骨細胞、破骨細胞，打破骨轉換平衡，最終參與骨質疏松癥的發生。

1 骨質疏松癥發病的傳統認識

骨質疏松癥主要分為原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥；其中原發性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質疏松癥(Ⅱ型)和特發型骨質疏松癥(包括青少年型)；而繼發性骨質疏松癥常見于糖尿病、腎病、風濕病等疾病患者。除了特發型骨質疏松癥的發病原因不明外，其他類型的骨質疏松癥發病的主要病因均為人們所熟知：絕經后骨質疏松癥主要與絕經后雌激素下降導致骨吸收增強有關，老年性骨質疏松癥主要是由于機體衰老導致的低轉換性骨質疏松癥，腎性骨質疏松癥主要與鈣磷代謝紊亂有關[2]。然而，各型骨質疏松癥患者體內往往伴隨著炎癥因子增多。近年來，臨床和實驗研究均表明，炎癥因子是參與骨質疏松癥發病的重要因素之一。

2 炎癥因子與骨質疏松癥發病

炎癥因子是一類主要由免疫細胞和相關細胞產生的高活性、多功能小分子蛋白質。在眾多炎癥因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、 IL-6、 轉 化 生 長 因 子 -β(transforming growth factor β,TGF-β)、IL-8、IL-l0等[3]。

部分絕經后骨質疏松癥患者體內的炎癥因子水平增高，尤以IL-6、TNF-α增高最為常見。有報道，體內炎癥因子水平是絕經后婦女髖部骨密度下降的原因之一，通過口服維生素C降低炎癥因子后，能使髖部骨密度上升2%。炎癥因子是絕經后骨質疏松癥發病的獨立因素還是雌激素缺乏導致的繼發結果，還需進一步研究，但可以肯定，炎癥因子參與絕經后骨質疏松癥發病的病理生理過程[4]。

除了原發性骨質疏松癥發病與炎癥因子有關，一些繼發性骨質疏松癥的發病與炎癥因子的關系更為明顯，這些疾病包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)等[5]。在諸多炎癥因子導致的疾病中，炎癥因子一方面導致原發病的產生，另一方面會影響骨骼系統，干擾骨代謝。

類風濕關節炎患者中骨質疏松癥的發病率很高，相關文獻統計達10%～56%。類風濕關節患者骨質疏松癥的發病除了糖皮質激素的應用之外，炎癥因子起著重要作用。類風濕關節炎患者關節內外以及血液中IL-6、TNF-α、IL-1含量較正常人明顯增高，這些炎癥因子均能促進破骨細胞分化，增強骨吸收，從而促使骨質疏松癥的發生[6]。

在一組304例克羅恩病(Crohn's disease)患者中，45%骨量減少，18%患骨質疏松癥；多變量分析顯示，TNF-α單倍體基因與克羅恩病患者的骨密度密切相關。在另一項包含104例炎癥性腸病患者的研究中，伴骨質疏松癥患者血清中的IL-6要遠高于骨骼系統正常的患者[7]。

COPD病程中，TNF-α、IL-1和基質金屬蛋白酶共同參與對破骨細胞骨吸收能力的上調。另一方面，骨質疏松癥患者體內炎癥因子/前炎癥因子往往顯著高于骨骼系統正常者。有學者在對骨質疏松股骨頸骨折患者進行全髖置換時，收集其大轉子的部分松質骨，通過RT-PCR發現，這些患者骨骼中IL-6、核因子κ B受體活化因子受體(receptor of activator of nuclear fac-tor κB,RANK)mRNA要明顯高于對照組；IL-11和核因子κ B受體活化因子受體配體(RANKL)的表達呈正相關[8-9]。最新研究顯示，血液中的TNF-α和IL-6水平是COPD患者是否患骨質疏松癥的獨立危險因素[10]。

3 炎癥因子與骨質疏松癥發病機制

炎癥因子/前炎癥因子大多對破骨細胞的形成、分化及其功能起促進作用，從而增強機體的骨吸收能力，使骨形成和骨吸收之間的平衡被打破，致使骨量減少，甚至骨質疏松。

3.1 TNF-α

TNF-α由T淋巴細胞分泌，對于炎癥性骨溶解、絕經后骨質疏松、牙周炎等病理狀態下的骨丟失起著重要的作用；TNF-α可能是類風濕關節炎患者中介導骨丟失的最為關鍵的細胞因子。

TNF-α可能通過兩種途徑對破骨細胞起作用。其一，TNF-α與基質細胞(stromal cells)上的TNF-α受體結合，使基質細胞分泌RANKL、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和IL-1等促進破骨細胞形成并激活細胞因子。TNF-α和RANKL有協同作用，在濃度很低時就能顯著增強破骨細胞的形成能力；另外TNF-α還能抑制破骨細胞凋亡，延長破骨細胞生存時間。其二，當發生嚴重炎癥時，TNF-α通過激活TGF-β直接刺激破骨細胞形成，這種情況不需要TNF-α與基質細胞的相互作用[11]。

此外，TNF-α還能誘導內皮細胞產生細胞間黏附分子(intercelluar adhesion molecule,ICAM)，這些黏附分子能與循環中的白細胞結合，導致局部淋巴細胞聚集，產生更多TNF-α，形成TNF-α合成的正反饋。

其他可能的機制還有：激活的T淋巴細胞在表達RANKL的同時也和成骨細胞結合，以促進黏附依賴的破骨細胞成熟[12]。

3.2 IL-1

IL-1主要由巨噬細胞產生。研究表明，如果要完全拮抗炎癥因子引起的破骨細胞形成，就必須同時拮抗IL-1和TNF-α。一方面，IL-1能介導TNF-α對破骨細胞的誘導作用；另一方面，IL-1還能促進M-CSF的產生，并且在RANKL存在的條件下，促進破骨細胞的分化及其活力。IL-1也能抑制破骨細胞凋亡和誘導ICAM-1形成[11]。

3.3 IL-6

IL-6主要由T淋巴細胞產生。過表達IL-6的轉基因老鼠表現出骨量減少，皮質骨和松質骨的微結構破壞，成骨細胞數目和活力下降，而骨吸收增強。目前認為，IL-6通過與RANKL-RANK-骨保護素(osteoprotegerin,OPG)軸的相互作用，發揮其對破骨細胞及骨吸收的誘導和促進作用。一方面，IL-6能作用于成骨細胞，提高成骨細胞RANKL的表達；另一方面，IL-6也有可能通過TNF-α、IL-1發揮其對破骨細胞的作用，有研究表明，抗IL-6抗體能部分阻止TNF-α、IL-1對破骨細胞的誘導作用[13]。

另外，能產生IL-17的T淋巴細胞被稱為Th17細胞，其增殖和存活受IL-23的調節。敲除IL-17或IL-23基因的老鼠對膠原導致的關節炎具有免疫力，這表明Th17細胞是骨吸收的重要調節者[14]。

3.4 IL-10和IL-4

IL-10主要由巨噬細胞產生，也可由Th2細胞、樹突狀細胞產生。IL-10是一種重要的免疫調節因子，具有強大的抗炎作用。近年研究發現，IL-10能同時作用于破骨細胞和成骨細胞，從而對骨代謝產生重要的影響。IL-10可通過下調IL-1、IL-6、TNF-α，抑制破骨細胞的激活；IL-10還能上調OPG的水平，下調RANKL和M-CSF的產生，從而抑制破骨細胞的分化。此外，有文獻報道，IL-10能影響成骨細胞的增殖活性和骨形成能力，其具體機制有待闡明[14]。

另一個重要的抗炎因子IL-4能通過抑制轉錄因子NFATc1和c-Fos的表達起到抑制破骨細胞形成的作用[15]。

4 結語

由于炎癥因子是一個極其復雜的網絡，任何一個炎癥性疾病的發生都伴隨著多種炎癥因子水平的改變；每種炎癥因子分別對于骨代謝起到的何種作用，炎癥因子間是否有相互影響等還需進一步研究。

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Inflammatory Factors and Pathogenesis of Osteoporosis(review)

QIAN Xing-gаo,LIU Yu-heng,WANG Qin,et аl.Rehаbilitаtion Depаrtment,Chinese PLA 359 Hospitаl,Zhenjiаng 212001,Jiаngsu,Chinа

The etiology of osteoporosis is complex,and some inflammatory factors have been found to play a role in pathogenesis of osteoporosis.This paper focuses on the advance in the potential role of inflammatory factors in the pathogenesis of osteoporosis.

osteoporosis;inflammatory factors;bone formation;bone resorption;review

R681

A

1006-9771(2013)07-0645-02

2012-09-19

2012-10-24)

1.解放軍第359醫院康復理療科，江蘇鎮江市212001；2.河南蘭考東方醫院疼痛科，河南蘭考縣475300。作者簡介：錢興皋(1963-)，男，江蘇如皋市人，主任醫師，主要研究方向：骨關節疾病的康復治療。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.07.013