超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素與無(wú)水乙醇治療肝海綿狀血管瘤療效觀察

張衛(wèi)兵，何曉飛，顏朝暉，劉 華，金 霞，陳 曉，陳 建

肝海綿狀血管瘤(cavernous hemangioma of liver，CHL)是肝臟比較常見(jiàn)的良性腫瘤，中年人多發(fā)[1]。CHL瘤體為隱匿性生長(zhǎng)、增大，早期無(wú)癥狀，多因其他疾病檢查或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，瘤體較大時(shí)可致肝損害并出現(xiàn)臨床癥狀。隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，CHL檢出率日益增高，超聲檢查操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)輻射，可作為首選檢查方法[2]。本研究旨在探討超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素與無(wú)水乙醇治療CHL的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2008年2月—2012年5月我院門(mén)診CHL患者70例(78個(gè)瘤體)，其中男31例，女39例；年齡33～72歲，平均(39.6±7.8)歲。所有患者經(jīng)超聲、CT、MRI或超聲引導(dǎo)下穿刺活檢明確診斷為CHL，且甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)呈陰性，其中30例經(jīng)常規(guī)體檢超聲檢查發(fā)現(xiàn)，28例因其他疾病住院檢查發(fā)現(xiàn)，12例因出現(xiàn)右上腹不適、脹痛而行超聲檢查發(fā)現(xiàn)；單發(fā)58例，多發(fā)12例；肝左葉26例，肝右葉40例，肝左、右葉均存在4例；瘤體直徑2.0～ cm共30個(gè)，5.0～ cm共41個(gè)，8.0～ cm共7個(gè)。按患者登記的出生日期單雙日分為平陽(yáng)霉素組36例(38個(gè)瘤體)和無(wú)水乙醇組34例(40個(gè)瘤體)。平陽(yáng)霉素組中男18例，女18例；年齡33～70歲，平均(39.3±7.5)歲；瘤體平均直徑為(5.8±1.3)cm。無(wú)水乙醇組中男17例，女17例；年齡35～72歲，平均(39.8±8.1)歲；瘤體平均直徑為(5.7±1.1)cm。兩組患者的年齡、瘤體平均直徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.06和0.40，P>0.05)。

1.2方法

1.2.1儀器設(shè)備PHILIPS IU22或邁瑞DC-6彩色多普勒超聲診斷儀，探頭配有相應(yīng)的穿刺架；穿刺針為日本八光產(chǎn)21G或22G PTC針，針長(zhǎng)15～20 cm。

1.2.2治療方法兩組患者均于術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、凝血時(shí)間、肝功能及血糖，確認(rèn)結(jié)果無(wú)異常后方可進(jìn)行治療。平陽(yáng)霉素組需行平陽(yáng)霉素皮試，陰性者方可進(jìn)一步治療，無(wú)水乙醇組需了解患者有無(wú)酒精過(guò)敏史。兩組患者均采用彩色多普勒超聲定位，常規(guī)消毒鋪無(wú)菌巾，2%利多卡因注射液皮膚及皮下局部麻醉，必要時(shí)注入至肝包膜以減少疼痛。在超聲引導(dǎo)下，避開(kāi)大血管，PTC針刺入瘤體中軸后部，約距瘤體后緣0.5 cm，緩慢注入藥物，邊注射邊緩慢退針。注射過(guò)程中注意適當(dāng)旋轉(zhuǎn)穿刺針以使藥物均勻彌散；瘤體較大者穿刺針不退出瘤體，根據(jù)瘤體大小及形態(tài)進(jìn)行多點(diǎn)注射，直到藥物稍強(qiáng)回聲較均勻地彌散整個(gè)瘤體為止。注射完畢1～2 min后拔出針芯，待無(wú)藥液溢出后插入針芯拔針；如果瘤體接近肝包膜，針尖拔至包膜下時(shí)可予以少量2%利多卡因注射液局部封閉。

平陽(yáng)霉素組注入平陽(yáng)霉素16 mg+0.9%氯化鈉注射液2～3 ml，首次注射平陽(yáng)霉素用量要保證達(dá)到16 mg，總量不超過(guò)70 mg；無(wú)水乙醇組注入95%以上的醫(yī)用乙醇，瘤體直徑2～ cm者注入5～ ml，3～ cm者注入10～ ml，4～ cm注入15～ ml，5～ cm注入20～30 ml，單次不超過(guò)30 ml，總量不超過(guò)50 ml。重復(fù)治療時(shí)可以依據(jù)瘤體縮小程度靈活掌握用量。復(fù)查瘤體直徑<4 cm者可以減少1/3量，<3 cm者可以減1/2量。一般情況下，瘤體直徑>6 cm者需治療3～4次，4～ cm者需治療2次，3～ cm需治療1次，每次治療間隔時(shí)間為7 d。

兩組患者治療后均留觀2 h，觀察患者有無(wú)發(fā)熱、疼痛及氣促等不適。平陽(yáng)霉素組患者如出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱，即給予地塞米松5～10 mg靜脈滴注或靜脈注射，異丙嗪25 mg肌肉注射，嚴(yán)密觀察患者生命體征的變化。無(wú)水乙醇組如出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、紅疹、身體不適，嚴(yán)重者出現(xiàn)心律失常、休克等，輕者給予口服抗組胺類(lèi)藥物，重者給予地塞米松5～10 mg靜脈滴注或靜脈注射，對(duì)癥處理。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效參考文獻(xiàn)[3]制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)治愈：瘤體消失，或瘤體直徑縮小>90%，或隱約可見(jiàn)直徑為0.5～1.0 cm的圓形或條索狀硬化瘢痕；(2)有效：瘤體直徑縮小50%～90%，內(nèi)部血流明顯減少；(3)無(wú)效：瘤體無(wú)明顯的縮小或保持不變，或瘤體直徑縮小<50%，內(nèi)部血流無(wú)明顯變化。

1.3.2不良反應(yīng)觀察患者有無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐、上腹痛等不良反應(yīng)。

1.3.3瘤體縮小率對(duì)兩組患者隨訪(fǎng)6個(gè)月，根據(jù)瘤體治療前后平均直徑(瘤體三維三徑線(xiàn)的平均值)計(jì)算瘤體縮小率。

2　結(jié)果

2.1臨床療效兩組均未出現(xiàn)治療無(wú)效患者，平陽(yáng)霉素組治愈24例、有效12例，無(wú)水乙醇組治愈14例、有效20例，兩組臨床療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.58，P<0.05)。平陽(yáng)霉素組38個(gè)瘤體中治療1次、2次、3次者分別為20個(gè)、12個(gè)、6個(gè)；無(wú)水乙醇組40個(gè)瘤體中治療1次、2次、3次者分別為15個(gè)、15個(gè)、10個(gè)。

2.2不良反應(yīng)兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯血常規(guī)及肝功能異常變化；共出現(xiàn)發(fā)熱5例(平陽(yáng)霉素組2例、無(wú)水乙醇組3例)，最高38.8℃，輕微惡心6例(平陽(yáng)霉素組2例、無(wú)水乙醇組4例)，上腹部鈍痛7例(平陽(yáng)霉素組1例、無(wú)水乙醇組6例)，經(jīng)對(duì)癥處理后均于數(shù)小時(shí)內(nèi)緩解。平陽(yáng)霉素組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%(5/36)，無(wú)水乙醇組為38.2%(13/34)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.43，P<0.05)。

2.3瘤體縮小率平陽(yáng)霉素組平均瘤體縮小率為(91.6±5.6)%，無(wú)水乙醇組為(76.8±7.9)%，兩組平均瘤體縮小率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.38，P<0.001)

3　討論

肝血管瘤是常見(jiàn)的肝臟良性腫瘤，包括海綿狀血管瘤、硬化性血管瘤、血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤和毛細(xì)血管瘤4種類(lèi)型，臨床所見(jiàn)多為海綿狀血管瘤[4]。CHL屬肝內(nèi)胚胎性血管錯(cuò)構(gòu)瘤，主要是由大片相互吻合、大小不一的薄壁血竇構(gòu)成，血竇腔由纖維組織分隔，腔內(nèi)充滿(mǎn)血細(xì)胞及機(jī)化血栓，缺乏網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)，無(wú)吞噬和廓清作用；由肝動(dòng)脈供血，門(mén)脈系統(tǒng)一般無(wú)血供，因此，阻斷肝血管瘤血供，使用藥物破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞使其成為纖維結(jié)構(gòu)，即可達(dá)到治療目的；以往臨床多采用手術(shù)治療，其優(yōu)點(diǎn)是能徹底根治，但手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥較多[5]。

平陽(yáng)霉素屬?gòu)V譜抗癌抗生素，由平陽(yáng)鏈霉素(SP)產(chǎn)生，主要成分是博來(lái)霉素A5，是一種溫和的血管硬化劑，可直接作用于海綿狀血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞，抑制胸腺嘧啶核苷進(jìn)入DNA，并使之分解破壞，從而抑制DNA的合成并切斷DNA鏈，影響細(xì)胞代謝功能，促進(jìn)細(xì)胞變性壞死。CHL注入平陽(yáng)霉素后可在局部形成高濃度積聚，充填瘤體并長(zhǎng)期滯留，破壞血竇內(nèi)皮，使其閉塞，造成血管內(nèi)皮和血管周?chē)M織無(wú)菌性壞死及纖維增生[6-7]。平陽(yáng)霉素中加入利多卡因，可以增強(qiáng)血管對(duì)平陽(yáng)霉素的感受性，對(duì)未成熟血管瘤的增殖有抗同化或血管收縮作用及抗炎作用，且利多卡因可以抑制內(nèi)源性致熱因子的釋放[7]。

無(wú)水乙醇注射治療CHL可使腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水，蛋白凝固、變性、壞死，腫瘤周邊血管完全閉塞，繼而引起腫瘤組織缺血壞死、纖維增生；由于腫瘤包膜的限制，注入的無(wú)水乙醇主要在腫瘤內(nèi)彌散分布，不易向正常組織擴(kuò)散，故對(duì)正常肝組織影響較小[8]。

超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素或無(wú)水乙醇注射治療CHL的優(yōu)勢(shì)：(1)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺采用21G或22G細(xì)針，通過(guò)彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)視，可以避開(kāi)肝內(nèi)血管、膽管，具有實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、安全、簡(jiǎn)便、患者痛苦少、費(fèi)用低、不受放射線(xiàn)損傷等優(yōu)點(diǎn)；(2)瘤體內(nèi)注射平陽(yáng)霉素或無(wú)水乙醇可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速萎縮退化，使瘤體縮小乃至消失，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)人體造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)損傷輕微。本研究結(jié)果顯示，平陽(yáng)霉素組臨床療效優(yōu)于無(wú)水乙醇組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于無(wú)水乙醇組，且平均瘤體縮小率大于平陽(yáng)霉素組，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[9-11]。表明超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素治療CHL的效果優(yōu)于注射無(wú)水乙醇，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。程昌盛等[12]認(rèn)為合并動(dòng)靜脈瘺的CHL患者因無(wú)法局限藥物作用范圍，不宜采用無(wú)水乙醇注射治療；李洪波等[13]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)肝血管瘤的血流動(dòng)力學(xué)特征選擇個(gè)性化介入治療：對(duì)富血供型肝血管瘤行肝動(dòng)脈栓塞，而對(duì)少血供型和乏血供型肝血管瘤行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射平陽(yáng)霉素治療。

超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素或無(wú)水乙醇治療CHL操作簡(jiǎn)單，易于臨床治療，但筆者認(rèn)為在治療過(guò)程中必須注意以下幾點(diǎn)：(1)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，對(duì)不宜進(jìn)行超聲介入治療者切勿盲目操作；(2)對(duì)診斷不明確者，建議治療前行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢以明確診斷，避免造成無(wú)法取得病理標(biāo)本的困難局面；(3)做好患者術(shù)前的溝通與解釋工作，交待術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后注意事項(xiàng)，簽署超聲介入治療知情同意書(shū)；(4)幫助患者解除緊張情緒，訓(xùn)練患者控制呼吸以配合治療；(5)選擇最佳穿刺位置，避開(kāi)肺部以免造成氣胸，并盡可能避開(kāi)肝內(nèi)血管和膽管；(6)進(jìn)針要迅速，針尖不宜在肝包膜處停留；(7)操作過(guò)程中必須始終明確針尖位置，必要時(shí)在超聲引導(dǎo)下調(diào)整；(8)對(duì)于較大血管瘤要多次多角度進(jìn)針，以利于整個(gè)瘤體均勻受藥，提高臨床療效。

總之，超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素或無(wú)水乙醇治療CHL操作方便、安全性高、并發(fā)癥少、療效滿(mǎn)意，可作為臨床治療CHL的有效方法；而超聲引導(dǎo)下注射平陽(yáng)霉素的效果優(yōu)于注射無(wú)水乙醇，安全可靠，建議作為CHL的首選治療方法。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，患者瘤體較小，對(duì)于較大CHL的治療及如何選擇合適的藥物劑量以達(dá)到最佳臨床療效，并降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率仍有待進(jìn)一步研究。

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