湖南某三甲醫院人工關節置換術后深靜脈血栓預防的前瞻性研究

楊 碩 李康華

中南大學湘雅醫院骨科，湖南長沙 410008

下肢深靜脈血栓（DVT）是人工關節置換術后的常見并發癥，在不進行預防的情況下，下肢腘靜脈遠端和近端DVT 發生的概率分別達到40%～70%和10%～20%，其中有1%～5%的病例會發生致命性的肺栓塞事件[1]。DVT 發生后，約33%的患者出現癥狀，有20%左右遠端無癥狀血栓可以向近端延伸至腘靜脈，增加肺栓塞 風險。近5年來，因為 《中國骨科大手術深靜脈血栓形成預防專家建議》和《中國骨科大手術靜脈血栓栓癥預防指南》的形成和推廣，全國大部分三甲醫院骨科實施了DVT 的預防措施，但預防后DVT 的發生率仍在5%左右，肺栓塞的發生率變化不大[2]。各個醫院在預防過程中對適應證、預防方法、開始和持續時間、出血事件等相關問題的選擇與處理能否與指南完全符合，有待進一步調查與評估。現對湖南省某大型三甲醫院骨科人工關節置換術后DVT 預防的情況進行前瞻性研究和評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2012年10月中南大學湘雅醫院接受人工關節置換患者100例，其中男45例，女55例，平均年齡 59歲，平均體重指數（BMI）22.8 kg/m2，初次單側全髖關節置換者71例，髖關節置換翻修者5例，單側全膝關節置換者24例。排除標準為：年齡＜18歲；入院時由于其他疾病使用抗凝藥物或已確診為DVT；患者拒絕簽署知情同意書。

1.2 方法

由研究者分3次進行訪視。第1次為手術前，進行人口學和病史資料、體格檢查及實驗室檢查結果的記錄；第2次為出院當天，記錄DVT 預防措施、雙下肢深靜脈彩超檢查結果；第3次為術后28 d，進行死亡、大出血事件的電話隨訪記錄。此次研究為非干預觀察性研究，登記收集入選病例信息在每次訪視之后進行。

1.2.1 預防性抗凝治療的措施分為基本預防措施、物理預防措施和藥物預防措施。①基本預防措施：手術操作輕柔，規范使用止血帶；術后抬高患肢，防止深靜脈回流障礙；常規進行DVT 知識宣教；建議患者改善生活方式，如戒煙、戒酒、控制血糖及血脂等。②物理預防措施：足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置 （intermittent pneumatic compression devices，IPCD）及梯度壓力彈力襪等。③藥物預防措施：選用的預防藥物為利伐沙班（生產廠家：德國拜耳醫藥，生產批號：BXG03L1），ACCP-8 指南推薦使用方法為： 利伐沙班10 mg，口服，術后 6～10 h（硬膜外腔導管拔除后 6～10 h）開始使用，預防時間最短10 d，可延長至11～35 d。

1.2.2 DVT 危險因素 任何引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態的原因都是DVT 的危險因素，其中骨科人工關節置換手術是DVT 的極高危因素之一。

2 結果

2.1 術前實驗室檢查結果與合并癥分析

術前有4例患者白蛋白含量低于正常值（40～55 g/L）；2例患者血小板計數分別為88×109/L 和92×109/L；活化部分凝血活酶時間（APTT）與國際標準化比值（INR）未見異常，其平均值分別為37.7 s 和0.89；其余生化檢查未見明顯異常。39例患者合并包括高血壓、2型糖尿病、冠狀動脈性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管病、下肢靜脈曲張、類風濕性關節炎、慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全、精神分裂癥在內的1～3種合并癥；10例患者既往有惡性腫瘤病史。

2.2 手術資料分析10

入選患者住院時間 ～24 d，平均15 d。手術實施全身麻醉者88例，腰硬聯合麻醉者12例，術后均未留置硬膜外導管鎮痛。行膝關節置換的患者常規使用了止血帶。手術時間 70～185 min，平均 121 min；術中出血量 20～1500 mL，平均543 mL；術中有69例患者接受了輸血（自體血回輸或濃縮紅細胞輸入），輸血量 250～1450 mL，平均455 mL；術后有12例患者接受了輸血，輸血量200～400 mL，平均367mL；術后引流量50～440 mL，平均199 mL；術后下地時間 3～14 d，平均 5.2 d。

2.3 DVT 預防措施分析

所有入選患者均接受了預防性抗凝治療措施，包括ACCP-8 指南推薦的基本預防措施，物理預防措施和藥物預防措施。

2.3.1 基本預防措施 與指南推薦符合。

2.3.2 物理預防措施 選用的為ACCP-8 指南推薦的IPCD。除2例患者術前檢查合并下肢多發動脈粥樣斑塊形成未使用外，其余98例患者均于術后第1天行雙側下肢IPCD 預防，2次/d，20 min/次，持續到出院前1 d。術后物理預防時間7～21 d，平均9.7d，物理措施預防率達98%。所有接受IPCD 預防的患者均未出現局部軟組織壞死和出血等相關并發癥，通過醫護人員的耐心解釋和溝通，未出現患者不合作而拒絕接受物理預防的病例，體現了良好的依從性。

2.3.3 藥物預防措施 所有患者選用的均為指南推薦的利伐沙班10 mg 口服，1次/d。首次服藥時間為術后6～16 h，平均為術后9.4 h；其中有35例首次服藥時間過晚，超過術后10 h，最晚達術后16 h；藥物預防持續時間5～35 d，平均19.5 d；預防時間過短的有3例，均為5 d。藥物預防期間，有4例患者出現惡心嘔吐，下肢瘀斑等不適或出血事件遵醫囑停藥3 d，重新評估風險后繼續服用完成預防周期。

2.4 術后WeLls 評分[4]和下肢深靜脈彩超結果分析

所有入選患者于術后7～10 d 使用Wells 評分標準進行癥狀與體征評分，其中有4例患者得分＞2分（分別為3、4分），提示DVT 發生的可能性大。主要得分指標為臥床時間＞3 d，患肢腫脹，沿下肢深靜脈行徑有壓痛等。下肢深靜脈彩超結果顯示有2例患者發生DVT，預防后DVT 發生率為2%。4例Wells 評分＞2分的患者下肢深靜脈彩超檢查無陽性發現。

3 討論

總體而言，該醫院骨科人工關節置換術后DVT 的預防措施與ACCP-8 指南符合率高，但首次服藥時間應更加及時與準確?，F就藥物使用和彩超結果做如下討論：

3.1 藥物的特點

利伐沙班在歐美國家經過第三階段的大規模臨床試驗證實，在人工關節置換術后預防DVT 的發生療效確切。利伐沙班生物利用度高，使用方便，口服1次/d，不需要常規監測服藥后的凝血功能，無交叉耐藥性，不良反應小，易被患者接受，成本效益比也較低[5]。利伐沙班直接抑制抗凝血因子Ⅹa，選擇性很高，對Ⅹa 因子的選擇性達到其他絲氨酸蛋白酶的10 000倍以上[6]。多數研究結果顯示，利伐沙班療效優于低分子肝素，但其出血事件和出血相關并發癥發生率方面兩者并無明顯差異[7]。

3.2 藥物預防開始與持續時間

骨科人工關節置換術圍手術期DVT 形成的高峰期是術后24 h 內，ACCP-8 指南推薦利伐沙班首次服藥時間為術后6～10 h。此次研究入選的100例患者中，有35例首次服藥時間超過術后10 h，平均為術后12.3 h，有4例患者首次用藥時間達術后16 h。分析原因可能為此醫院骨科病房并未常規儲備抗凝藥物利伐沙班，藥物需要由護工憑患者醫囑從醫院藥房統一領取，由于工作量大，醫囑下達時間不集中，醫囑的下達到藥物領回病房發放有較長的時間延遲。建議科室與病房完善相關制度，提高取藥與發放效率，保證每位患者在指南推薦的預防時間窗內接受藥物預防。

在藥物預防持續時間方面，3例患者因為藥物價格較貴而拒絕按療程服用，預防時間為5 d，且未采用指南推薦的其他藥物替代預防，基本預防措施與物理預防措施常規進行。14例患者適當延長了藥物預防時間，達到指南推薦的最長預防時間35 d，其中人工髖關節置換12例，人工膝關節置換2例，與其他患者相比，他們有更長的術前臥床時間，更多的伴隨疾病和危險因素。研究證實，人工關節置換術后凝血過程持續激活可達4周，術后DVT 形成的危險性可持續3個月。與人工膝關節置換相比，人工髖關節置換術后DVT 發生的中位時間較長，達17 d，且腘靜脈近端的血栓發生率高，發生致命性肺栓塞的可能性也更大，因此，專家建議對于行人工髖關節置換術的患者應適當延長DVT 預防時間[8]。當然，對于高危患者術后預防時間長短的選擇缺乏客觀的評價標準，醫生主要根據患者病情和相關輔助檢查結果進行主觀判斷，對于患者預防時間個體化的問題，需要進一步的研究和決議。

3.3 服用藥物的副反應和出血事件的處理

術后DVT 預防期間有2例患者出現惡心嘔吐等不適停藥3 d，2例患者出現下肢瘀斑停藥3d，分別是1例人工髖關節置換患者患側髖部和大腿上部，大小10 cm×20 cm瘀斑，1例人工膝關節置換患者患側膝關節外側，大小10 cm×10 cm 瘀斑。瘀斑出現時間分別為術后2、3 d，同時伴有傷口少量滲血，停藥期間IPCD 預防照常進行。4例患者除了對癥支持治療外均未做特殊處理，未進行血常規和凝血功能的復測。停藥3 d 后再次評估出血風險，恢復利伐沙班使用，完成預防療程。文獻報道，利伐沙班連續或間斷使用何者更好，使用過程中中斷對預防效果有何影響等問題有待進一步研究。但是，目前多數意見認為藥物預防過程中只能使用一種藥物，不能換用，如遇出血事件等需要中斷服用，等待出血事件穩定后再次評估出血風險，恢復藥物使用，完成預防療程[9]。

3.4 術后下肢深靜脈彩超結果與DVT 危險因素分析

對于行人工關節置換術后無癥狀的患者，不建議出院前予以下肢深靜脈彩超篩查。彩色多普勒超聲診斷DVT的敏感性可達95%，對膝上段DVT 的診斷率幾乎達100%[10]。因此，彩色多普勒超聲檢查是DVT 的一種簡潔實用的檢查技術，被譽為無創傷性血管造影。

本次入組的100例患者均接受了DVT 的預防，術后常規進行了彩超篩查，有2例患者發現DVT 形成，發生率為2%，與文獻報道的預防后DVT 1%～10%的發生率符合[11]。此2例患者Wells 評分均為2分，彩超檢查時間分別為術后7、8 d，血栓發生部位均為患側脛后靜脈，大小分別為3 mm×4 mm 和2 mm×3 mm，患者并未出現任何相關癥狀與體征。病例分析如下：患者女性，73歲，左側股骨頸骨折，伴隨高血壓病10年，2型糖尿病6年。術前臥床21 d，行左側下肢皮膚牽引治療，術后DVT 預防符合指南推薦。另一患者男性，66歲，右側股骨頸骨折，伴隨冠心病，高血壓，既往有腦瘁中病史，有40年吸煙酗酒史。術前臥床14 d，行右側下肢皮膚牽引，DVT 藥物預防首次給藥時間為術后13 h，其余措施符合指南推薦。以上DVT 陽性病例特點主要包括：髖部骨折；臥床時間長；存在代謝性內科疾病等。髖部骨折造成的創傷是發生DVT 最常見的因素之一，它可以損傷或壓迫靜脈，造成靜脈內膜破損，形成創傷后的炎癥反應，加速炎性因子釋放，引起機體一系列變化使血液處于高凝狀態，誘發血栓形成[12]。臥床時間是發生DVT 的常見因素，髖部骨折患者術前不能離床活動，疼痛使患肢活動減少，靜脈回流失去了肌肉泵的作用，導致全身和局部血流緩滯。同時，股骨頸骨折患者行牽引治療對靜脈血管造成壓迫，使血液回流受阻，導致DVT 的形成。有研究證實，代謝性內科疾病促進了DVT 的發生，其原因可能是此類疾病對凝血-抗凝系統的干擾[13]。在進行規范的預防后，人工關節置換圍手術期仍應保持對DVT 的警惕，對于識別DVT 的高?；颊呤株P鍵，許多住院患者至少有1個高危因素，有大約40%的患者有3個或者更多[14]。同時，下肢腫脹與腓腸肌壓痛等具有特殊意義的體征必須引起重視，避免漏診DVT，尤其是無癥狀DVT。當然，人工關節置換術后DVT 形成的危險因素很多也很復雜，需要專門的研究納入更多樣本進行分析與探討。

[1]Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al.Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition） [J].Chest，2008，133 （6 Supp l）：381S-453S.

[2]中華醫學會骨科學分會.中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南[J].中華骨科雜志，2009，29（6）：602-604.

[3]Eriksson BI，Borris LC，Dahl OE，et al.Dose-escalation study of rivaroxaban （BAY 59-7939）-an oral，direct Factor Ⅹa inhibitor-for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement[J].Thromb Res，2007，120（5）：685-693.

[4]Wells PS，Anderson DR，Rodger M，et al.Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism：increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer[J].Thromb Haemost，2000，83（3）：416-420.

[5] Agnelli G，Gallus A，Goldhaber SZ，et al.Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factorⅩa inhibitor rivaroxaban （BAY 59-7939）：the ODIⅩa-DVT （oral direct Factor Ⅹa inhibitor BAY 59-7939 in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis）study[J].Circulation，2007，116（2）：180-187.

[6]Mueck W，Eriksson BI，Bauer KA，et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban-an oral，direct factorⅩa inhibitor-in patients undergoing major orthopaedic surgery[J].Clin Pharmacokinet，2008，47（3）：203-216.

[7]Eriksson BI，Borris LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[8]Agnelli G，Prandoni P，Becattini C，et al.Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism [J].Ann Intern Med，2003，139（1）：19-25.

[9]Fisher WD，Eriksson BI，Bauer KA，et al.Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery：pooled analysis of two studies[J].Thromb Haemost，2007，97（6）：931-917.

[10]徐利群.彩色多普勒超聲診斷小腿靜脈血栓形成的研究[J].醫藥論壇雜志，2004，25（21）：22-23.

[11]Struijk MC，Ettema HB，Verheyen CC，et al.Comparing consensus guidelines on thromboprophylaxis in orthopedic surgery [J].J Thromb Haemost，2010，8（4）：678-683.

[12]Eriksson BI，Lassen MR，the PENTasaccharide in Hip-FRActure Surgery Plus Investigators.Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery：a multicenter，randomized，placebo-controlled，double-blind study[J].Arch Intern Med，2003，163（11）：1337-1342.

[13]孫葵葵，王辰，古力夏提，等.深靜脈血栓形成的危險因素及臨床分析[J].中華結核和呼吸雜志，2004，27（11）：727-730.

[14]Venturi ML，Davison SP，Caprini JA.Prevention of venous thromboembolism in the plastic surgery patient：current guidelines and recommendations[J].Aesthet Surg J，2009，29（5）：421-428.