重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察

李寶林 周彩云 孫紅革 宋 敏 李 景

1.遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧錦州 121001；2.遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧葫蘆島 125000；3.盤錦油田第二職工醫(yī)院，遼寧盤錦 124000

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，并且在我國呈逐年上升的趨勢。其早期診斷率低，約40%的患者就診時已為晚期，失去手術的機會。并且，胃癌的治療進展相對較慢，既往晚期胃癌的自然生存期為4個月左右，到目前也僅為10個月左右。因此，迫切要求臨床醫(yī)生積極尋找新的治療模式、探索新的方法和手段。目前腫瘤靶向治療已經(jīng)成為諸位學者研究的熱點，新型重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是我國自主研發(fā)的一種多靶點的血管內(nèi)皮抑制劑，其在肺癌領域已經(jīng)獲得了明確療效，SFDA 已于2005年9月批準恩度聯(lián)合NP方案化療作為一線方案治療晚期非小細胞肺癌。鑒于其與化療聯(lián)合不僅療效確切而且不增加毒性反應，因此筆者在臨床上初步嘗試了應用恩度聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期胃癌，并且取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組病例資料來源于遼西地區(qū)四家三級甲等醫(yī)院，均為2009年5月～2012年4月收治的胃癌患者，共40例，其中男28例，女12例，年齡42～73歲，中位年齡59歲。全部病例均有病理組織學診斷，其中27例為術后病理診斷，13例為胃鏡活檢及轉(zhuǎn)移灶穿刺取病理診斷（未手術），其中中分化腺癌22例，低分化腺癌13例，印戒細胞癌5例。40例患者均為復治患者。其中肝轉(zhuǎn)移18例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，肝和腹膜后淋巴結(jié)均有轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移1例。既往均接受過一種或多種方案聯(lián)合化療，效果差或病情進展，其中一線治療23例，二線治療13例，三線及以上治療4例。所有患者KPS 評分均大于60分，預計生存期大于3個月，治療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能均正常，無化療禁忌。均有可測量或可評價的臨床觀察指標，患者均自愿接受恩度治療。

1.2 治療方法

全組40例患者均采用恩度聯(lián)合常規(guī)化療方案聯(lián)合治療，其中聯(lián)合伊立替康為主的方案16例，聯(lián)合單藥卡培他濱的10例，聯(lián)合奧沙利鉑為主的方案8例，聯(lián)合紫杉醇為主的方案6例。靶向治療藥物為恩度7.5 mg/m2 加入生理鹽水500 mL 中緩慢靜脈滴注。d1～d14，休息7d 重復。用藥2個周期后進行療效評價，對于病情穩(wěn)定或有效者繼續(xù)應用該方案治療共4～6個周期。

1.3 療效評價

治療2個周期開始評價療效，采用CT 或MRI 影像學檢查。療效評價標準采用RECIST 方法，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），以 CR+PR 計算有效率（RR），以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。同時評價不良反應，采用國際上通用的CTC3.0 標準[1]。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

40例晚期胃癌患者共完成治療周期129個，平均3.2個周期。全組40例患者均完成了至少2個周期的治療。40例均可評價療效，CR 6 例，PR 13 例，SD 15例，PD 6 例，RR為47.5%，DCR 為85%。

2.2 不良反應

患者出現(xiàn)毒性反應主要包括骨髓抑制、胃腸道毒性反應、周圍神經(jīng)毒性等。40例患者均可評價毒性反應，未出現(xiàn)不能耐受而中止治療者。白細胞減少28例（Ⅰ度11例，Ⅱ度8例，Ⅲ度6例，Ⅳ度3例，其中粒細胞減少性發(fā)熱6例）；胃腸道毒性反應35例（口腔黏膜炎3例，食欲不振、惡心、嘔吐32例，出現(xiàn)難治性呃逆2例，腹瀉13例）；周圍神經(jīng)毒性反應26例（Ⅰ度21例，Ⅱ度5例）。無患者出現(xiàn)使用恩度后的不良反應。

3 討論

Flokman 率先提出惡性腫瘤的生長、增殖要依賴于血管的生成，而腫瘤又同時具有誘導血管新生的能力，因此，就出現(xiàn)了抑制腫瘤血管生成進而抑制腫瘤生長、增殖的理論。因此，從理論上講抗腫瘤血管生成對多種腫瘤治療均有效，特別是富含血管的腫瘤。胃癌屬于富血管性的腫瘤，研究顯示腫瘤組織內(nèi)的微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）陽性表達以及血管內(nèi)皮抑素的水平與患者的生存期密切相關[2-3]。VEGF是重要的促血管生成因子之一，能特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞生長，并具有血管通透性。其中，抗VEGF的單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）是首個批準上市的VEGF 抑制劑，其與化療聯(lián)合化療治療晚期胃癌取得了一定的療效，然而由于腫瘤細胞群的遺傳不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，單用抗VEGF 治療會產(chǎn)生抗藥性，甚至還可能促進腫瘤開啟其他的血管形成途徑[4]。同時，此藥物還可能產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如高血壓、出血、血栓形成、蛋白尿、心臟毒性等，嚴重的不良反應有胃腸道穿孔、創(chuàng)口愈合延遲、內(nèi)出血等[5]。因此，鑒于其相關的毒副作用及高昂的價格使它在臨床廣泛應用受到了限制。血管內(nèi)皮抑素（Endostatin）我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮細胞抑制劑，是目前為止血管生成抑制劑中作用效果最強、安全性最好的藥物[6]。關于其作用機制主要有以下兩個方面，①直接作用：特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細胞，通過抑制其遷移、誘導其凋亡的途徑，來發(fā)揮其抗血管生成的作用；②間接作用：通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面VEGF的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點地發(fā)揮抗血管生成作用，導致腫瘤細胞休眠或退縮。同時，恩度具有較好的安全性，與化療聯(lián)合應用，不增加毒性反應。并且，不易產(chǎn)生耐藥性[7-9]。

目前，在我國胃癌患病例數(shù)已超過全球的40%，由于其起病隱匿，早期癥狀不典型，確診時多數(shù)患者已經(jīng)是中晚期，預后差。如何提高患者的生存期是臨床工作者迫切解決的課題， 本組研究中筆者發(fā)現(xiàn)，40例患者RR 為47.5%，DCR 為85%。10例患者停止或減量應用止痛藥，生活質(zhì)量提高，提示恩度可以改善和穩(wěn)定生命質(zhì)量。

安全性評價：本研究中可見，恩度聯(lián)合化療的不良反應為血液學毒性及消化道毒性反應。研究報道恩度的毒性反應較少，主要表現(xiàn)為心臟的毒性反應，本組患者中未出現(xiàn)一例。40例晚期患者（PS 評分2～3分）給予聯(lián)合恩度治療，均未出現(xiàn)恩度所致的不良反應。化療藥物所導致的毒性反應經(jīng)對癥處理后均能按時完成化療。

綜上所述，恩度與化療藥聯(lián)合使用具有一定的協(xié)同作用，筆者初步觀察顯示：其毒性低，安全性好，可適當改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣和進一步研究。

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