吡柔比星與絲裂霉素C膀胱內(nèi)灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效比較

林豪勝 吳保忠 楊帝寬 劉明建 張啟飛

膀胱癌(bladder cancer)是臨床上最常見(jiàn)的腫瘤之一，我國(guó)男性膀胱癌發(fā)病率排在全身腫瘤第八位，女性在十二位以后［1］，膀胱癌發(fā)病率并不是十分高，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，患者常要接受多次手術(shù)治療。膀胱內(nèi)藥物灌注預(yù)防復(fù)發(fā)已成為臨床上常用的治療手段［2］，吡柔比星是半合成的蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，其作用機(jī)制主要是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后分布于細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶α和β，進(jìn)而阻礙核酸的合成。藥物嵌入DNA的雙螺旋鏈，使腫瘤細(xì)胞終止在G2期。絲裂霉素是從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素，為細(xì)胞周期非特異性藥物，其作用機(jī)制是使細(xì)胞的DNA解聚，同時(shí)阻礙DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂［3］。本文探討分析研究MMC和THP在淺表性膀胱癌術(shù)后灌注預(yù)防復(fù)發(fā)中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究隨機(jī)選取2006～2010年在本院泌尿外科手術(shù)治療的140例淺表性淺表性膀胱癌患者，按照隨機(jī)對(duì)照的原則分為T(mén)HP組(n=70)及MCC組(n=70)。THP組:男49例、女21例;年齡29～80歲，平均(59.23±10.84)歲;TNM分期，T1期54例、T2期16例。MMC組:男47例、女23例;年齡32～78歲，平均(58.46±9.57)歲;TNM分期，T1期57例、T2期13例。兩組患者一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 兩組患者均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-Bt)治療，術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。兩組患者均于術(shù)后一周開(kāi)始給予膀胱灌注化療，每周一次，連續(xù)八次。以后每月一次，持續(xù)兩年。THP組采用吡柔比星30 mg加葡萄糖液50 m l;MMC組絲裂霉素C 40 mg加生理鹽水50 m l。灌注后均保留一小時(shí)，前后左右變換體位以使藥物均勻作用于膀胱各處黏膜。最后保持相應(yīng)體位使藥液浸泡患處(如病灶在左側(cè)壁，則左側(cè)臥位)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察尿頻尿急尿痛、血尿和全身反應(yīng)情況，每月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。每三個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，鏡下見(jiàn)異常即取活檢以確定是否復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件包進(jìn)行處理，定量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。檢驗(yàn)方法采用t檢驗(yàn)和四格表資料χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者復(fù)發(fā)率的比較 本研究所有患者均獲得滿(mǎn)意隨訪。THP組有2例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.86%(2/70)，復(fù)發(fā)時(shí)間為11～18月。MMC組有9例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.86%(9/70)，復(fù)發(fā)時(shí)間為6～17月。兩組患者復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.834，P ＜0.05)。

2.2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組患者灌注后均有不同程度的膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛等)，部分患者有血尿出現(xiàn)。THP組患者有4例出現(xiàn)需治療的膀胱刺激癥狀(無(wú)尿痛)，灌注藥物排出后囑患者多飲水，癥狀均自行消失;2例患者出現(xiàn)輕微血尿;無(wú)1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適。MMC組患者10例出現(xiàn)膀胱刺激癥狀，其中5例患者癥狀較嚴(yán)重，給予止痛等對(duì)癥處理后患者均好轉(zhuǎn)。3例膀胱灌注后出現(xiàn)血尿，其中1例伴有中等量血塊，給予治療后好轉(zhuǎn)。3例患者出現(xiàn)明顯的現(xiàn)惡心、嘔吐等不適。THP組患者膀胱刺激癥狀及血尿的發(fā)生率均低于MMC組，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制、肝功能受損、尿道狹窄及膀胱攣縮等現(xiàn)象。

3 討論

膀胱癌最常見(jiàn)的是尿路上皮癌，其中多數(shù)為表淺性膀胱癌，占初發(fā)膀胱腫瘤的70%［4］。TUR-Bt是目前表淺性膀胱癌的的重要診斷方法和主要治療手段［5］。但TUR-Bt不能解決表淺性膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的問(wèn)題，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%左右，部分復(fù)發(fā)患者的腫瘤惡性程度和浸潤(rùn)能力加重［6］。膀胱癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)率與腫瘤細(xì)胞種植或腫瘤多源性生長(zhǎng)特點(diǎn)有關(guān)，另外與術(shù)中的原發(fā)腫瘤不完全有關(guān)。膀胱癌術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注化療，目前有關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)可以降低由于腫瘤細(xì)胞播散引起的復(fù)發(fā)［5］，但是否能預(yù)防膀胱腫瘤的進(jìn)展，尚需要進(jìn)一步研究。目前，對(duì)于表淺性膀胱癌的治療一般主張行經(jīng)手術(shù)治療加膀胱內(nèi)藥物灌注化療，以達(dá)到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的目的。理想的膀胱灌注藥物應(yīng)具備如下條件:①藥物能迅速在膀胱上皮內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度。②全身吸收少。③不良反應(yīng)小。在膀胱灌注治療前，應(yīng)避免大量飲水，以免產(chǎn)生大量的尿液稀釋藥物，影響療效。膀胱內(nèi)藥物灌注化療的副作用主要是化學(xué)性膀胱炎，這與膀胱內(nèi)化療藥物的灌注劑量和灌注頻率有密切關(guān)系。灌注期間若患者出現(xiàn)明顯的膀胱炎表現(xiàn)，當(dāng)停止或推遲灌注治療，多可以使膀胱炎緩解。

吡柔比星是半合成的蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，抑制DNA聚合酶α和β、阻礙核酸的合成;絲裂霉素為細(xì)胞周期非特異性藥物，阻礙DNA的復(fù)制從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂;是兩種常用于膀胱內(nèi)灌注化療的藥物。臨床上操作時(shí)，注藥后切記再以20 ml注射用水(或5%葡萄糖液)灌注沖管，避免拔尿管時(shí)殘留藥液(尿管中)流至尿道甚至陰囊皮膚造成副損傷。關(guān)于灌注時(shí)間認(rèn)為灌注后保留藥液至少30 min以上，一般主張40～60 min再去排尿以保證化療時(shí)間，但一定不要超過(guò)2 h。唐良友等［7］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后膀胱灌注吡柔比星隨訪2年后膀胱癌的復(fù)發(fā)率與絲裂霉素 C比較，其OR值為0.44，95%CI為0.32～0.61，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究結(jié)果表明，THP組復(fù)發(fā)率為2.86%，MMC組復(fù)發(fā)率為12.86%;兩組患者復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。吡柔比星預(yù)防復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于絲裂霉素C［8］。本研究結(jié)果表明，THP組膀胱刺激癥狀及血尿的發(fā)生率均低于MMC組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究結(jié)果與唐中山等［9］報(bào)道一致。宋亞林等［10］研究認(rèn)為T(mén)HP膀胱灌注治療膀胱腫瘤療效稍?xún)?yōu)于卡介苗(BCG)，BCG的療效優(yōu)于MMC。本研究證實(shí)，THP組的膀胱腫瘤刺激癥狀較輕，毒副反應(yīng)小。

［1］ 吳階平.泌尿外科學(xué).濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004:919-942．

［2］ 葉敏，舒暢，馬邦一，等.吡柔比星誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究及預(yù)防膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)的效果．中華泌尿外科雜志，2002，23(1):16-18．

［3］ 尚中義，于昌連，曹俊峰，等.膀胱灌注不同化療藥物預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察．中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2007，14(6):551．

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［8］ 劉黎濤.絲裂霉素C膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效觀察．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25(2):164-165．

［9］ 唐中山，高洪亮，毛利峰，等.絲裂霉素與吡柔比星膀胱熱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效對(duì)比觀察．臨床醫(yī)學(xué)，2011，31(9):25-27．

［10］ 宋亞林，劉玉強(qiáng).吡柔比星與卡介苗世絲裂霉素膀胱灌注治療淺表性膀胱癌的療效對(duì)比觀察．腫瘤防治雜志，2005，12(6):459-460．