骨骼肌肉疾病及國外新藥研發概況

吳冬梅 周維軍

·綜述·

骨骼肌肉疾病及國外新藥研發概況

吳冬梅 周維軍

骨骼肌肉系統疾病是世界上最常見的慢性疾病之一，給國家帶來沉重的經濟負擔，給人們的工作和生活帶來許多的不便。文章介紹了美國人群骨骼肌肉系統疾病的發病趨勢和新藥研發情況。

骨骼肌肉病；關節炎；藥物研發；美國人群

骨骼肌肉系統疾病種類有100多種，其發病機理復雜，到目前為止，有些疾病的機理尚未完全被認識，其病因主要與炎癥、自身免疫反應、感染、代謝紊亂、創傷、退行性病變等因素有關，它主要影響關節，骨骼，肌肉，軟骨和其他結締組織，甚至妨礙或阻止身體運動。不同的疾病，其病因、臨床表現、治療及轉歸均不相同。

1 發病趨勢

美國平均每年約有5000萬人受到不同類型的骨骼肌肉疾病的困擾，其中較為常見的疾病是關節炎病、骨質疏松病、肌肉疼痛、紅斑性狼瘡等。

1.1關節炎(arthritis) 美國每年患關節炎就診的門診量約為4400萬人次，其中60%為女性患者；醫院每年的住院人數約為100萬人次，且每年約有1000患者死于關節炎[1-3]，每年因關節炎疾病導致美國直接醫療費用和間接損失約有1280億美元，如工資和生產力的損失[1，2]。預計到2030年，被診斷為關節炎的美國患者將超過6700萬[2]。關節炎是引起骨骼肌肉患者致殘的最主要原因之一，由于生理原因女性關節炎患者比男性患者更容易致殘，在美國有24.4%女性關節炎患者致殘，19.1%男性關節炎患者致殘。據統計，自1999年以來，有6400萬女性關節炎患者致殘[1，3]。

在4400萬患者中，約有1300萬是成人風濕性關節炎患者，女性與男性的患病比為2.5 ∶ 1，發病年齡一般為25～50歲[1-4]。慢性類風濕性關節炎是兒童常見的一種慢性疾病，美國約有294000名18歲以下的未成年患者[1，8]，它是一種致殘率極高、臨床治愈率低、以關節病變為主的自身免疫性疾病，目前其病理機制尚未完全明確，被認為是一種多因素參與、多基因改變協同作用的結果，其遺傳率達30%～50%[4]。

痛風性關節炎(gout)，也是一種較為普遍的關節炎疾病，其特點是發病比較突然，且伴有嚴重的關節疼痛、紅腫、壓痛感等癥狀。其發病機理較為復雜，男性患病概率往往比女性高，主要是因為女性的尿酸水平比男性偏低，但是婦女絕經后，其血漿中尿酸水平接近男性。因此，男人更有可能在早期發展為痛風，發病年齡通常在40～50歲期間[1，4]。女性普遍在絕經后會增加痛風性關節炎發生的可能性。

另外，骨關節炎也是關節炎中最常見的類型之一，常導致患者的負重困難和肢體殘疾，癥狀以關節疼痛、變形和活動受限為特點。美國每年約有2700萬人罹患此病，其中1600萬為婦女，通常發病年齡在40歲以后[1，3]。美國健康協會調查發現50歲以上的中老年人膝關節骨性關節炎患病率僅次于缺血性心臟病，居第2位；60歲以上人口中，有影像學表現的膝關節骨性關節炎患者約為20%，其中40%～6o%有臨床癥狀[12]。

1.2骨質疏松癥(steoporosis) 骨質疏松癥是一種嚴重危害公眾健康的疾病，大約有4400萬美國人患有骨質疏松癥狀或骨質密度低，其中55%的患者年齡在50歲以上。目前，美國有1000萬骨質疏松病患者中，80%的患者是婦女[3，5]。另有3400萬人骨質密度低，這些人群跟正常人相比，患骨質疏松癥和骨折的風險更高。2005年，骨質疏松引起的骨折產生的醫療費用約為190億美元。專家預計，到2025年，醫療費用將上升到約253億美元[1，2，5]。

1.3肌肉骨骼疼(pain) 幾乎所有的成年人都經歷了一次或幾次短暫的肌肉骨骼疼痛，大多是復發性或慢性肌肉骨骼疼痛。有些肌肉骨骼疼痛病的患病率是相當低的，而腰痛的現象極為普遍，影響到成年人數的40%，頸部和肩部疼痛患病率為15%～20%，膝關節疼痛達15%。許多肌肉骨骼疼痛受年齡和性別因素影響較大。例如，在中老年人中，膝關節骨性關節炎的疼痛是非常常見的，影響超過三分之一60歲以上的人。對女性來說，頸、肩、膝和腰背疼痛更為常見，是男性的1.5倍。另外，纖維肌痛影響到300～600萬美國人，其中高達90%是婦女[1，3，6]。最近的一項研究發現非洲裔婦女比白種人群更容易患纖維肌痛。調查顯示，美國約有7.2%的員工在調查前的2周內因背痛、關節炎或其他骨骼肌肉疼痛而請假2 h以上，平均請假時間約為5.5 h。2002年的統計數據表明，各種肌肉骨骼疼痛導致的醫療費用約為417億美元[1]。

1.4紅斑性狼瘡(lupus) 紅斑性狼瘡是一種炎癥性疾病，可以影響到人體多個器官。美國約有150萬人罹患狼瘡病[7]。非洲裔美國婦女比白種女性更容易患紅斑性狼瘡，前者的患病概率是后者的三倍以上。對西班牙裔/拉丁裔來說，與亞裔和美國原住居民婦女相比，紅斑性狼瘡是一種比較常見的疾病，非裔美國人和西班牙裔/拉美裔人在年輕的時候往往會罹患紅斑性狼瘡病，并伴有更多的并發癥，如腎臟問題[1]。在這些種族人群中，狼瘡癥狀也往往會更嚴重。例如，非裔美國人患紅斑狼瘡時更易引發癲癇和中風發作，而西班牙裔/拉美裔患者更易誘發心臟病的發生。

1.5銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PsA) 銀屑病關節炎是一種漸進性、致殘性的關節病，具有銀屑病皮疹和關節炎癥表現，病因尚未明確。目前普遍認為是一種多基因遺傳疾病，是染色體上多個遺傳變異位點累積效應與環境因素共同作用的結果[14]。美國近年來的調查，其發病率為2.6%，患者多達600～700萬人[1]。其中白種人群發病率較高，發病年齡通常在四十到五十歲期間，男女患病比例相近。銀屑病關節炎患者的皮膚病(牛皮癬)和關節疾病(關節炎)癥狀經常單獨出現，近80%的患者先表現為皮膚疾病后表現出關節炎疾病，15%的患者關節炎癥狀先于牛皮癬癥狀出現。Risch[5]對PsA家系發病情況進行分析發現，一級親屬相對風險率為55%，而同胞對為27%。 一項加拿大的家系研究[5]，發現PsA的同胞對患病風險率達30.8，而尋常型銀屑病則為8.8，這表明與尋常型銀屑病相比，PsA具有更強的遺傳背景。

2 新藥研發

骨骼肌肉系統疾病種類繁多，有些疾病的致病機理還處在不斷的認識和探索中，給醫藥科研工作者開展新藥研發帶來巨大的困難。

例如，由于人們對銀屑病關節炎的發病機制還不十分明確，銀屑病關節炎與類風濕關節炎有著類似的免疫紊亂，因此，目前傳統的銀屑病關節炎的治療方案基本與類風濕關節炎相同。隨著科研人員對其發病機制認識的不斷深入，現在一些具有靶位特異性的生物制劑已經開始在臨床上應用，并且取得了令人振奮的效果。如抗TNF-α的生物制劑、阻斷T細胞活化的藥物、抗細胞因子的藥物(依那西普和英夫利昔單抗、阿達木單抗)，目前在美國和歐洲已經批準用于治療銀屑病關節炎，尤其對于那些嚴重的且對于傳統藥物治療效果不滿意的銀屑病關節炎患者更宜作為首選[13]。

2011年，美國生物制藥公司在研的和已研發的治療骨骼肌肉系統疾病藥物和疫苗約200種。其中治療各種炎癥類藥物102種；治療疼痛類藥物42種；骨質疏松和雷諾氏病治療藥物各23種；還包括杜氏肌營養不良癥治療藥物和白氏綜合征治療藥物等。臨床一期新藥72個，臨床二期新藥122個，臨床三期新藥49個[1]。其中有些藥物和疫苗已被廣大患者接受認可，為減輕患者的痛苦和經濟負擔提供了希望，具有廣闊的發展前景。例如，戈利木單抗[15]是美國食品藥品管理局(FDA)批準的一種治療成人中至重度活動型風濕性關節炎(RA)、銀屑病關節炎(PsA)及強直性脊柱炎(AS)的新上市長效生物制品藥物，皮下注射每月用藥一次。戈利木單抗與免疫抑制劑甲氨蝶呤(MTX)聯用治療風濕性關節炎, 也可與MTX聯用或單用治療銀屑病關節炎或單用于強直性脊柱炎治療。目前加拿大已批準該藥上市銷售。FDA藥品評價及研究中心麻醉鎮痛和風濕病產品辦公室主任稱[4]，戈利木單抗的上市為這三類患者提供了新的治療選擇。

骨質疏松癥治療藥物根據其主要作用機制可分為三大類：抑制骨吸收藥物、促進骨形成藥物和骨健康基本補充劑。其中雙膦酸鹽類(bisphosphonate)藥物已發展成為最有效的骨吸收抑制劑。它能抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效增加骨密度。另外，拉索昔芬(lasofoxifene)[9]是目前為止所發現的最強效的選擇性雌激素受體調節劑(SEAM)，之一。研究證明，拉索昔芬可更有效地改善絕經后婦女脊柱骨密度。Ⅱ期臨床研究數據還表明，拉索昔芬具有持續改善骨密度作用，并具有顯著改善如骨再吸收和腰椎骨礦物密度等骨質參數[11]。該藥物的研發公司輝瑞制藥公司于2007年在日美歐各個國家和地區同時進行上市申請，現正在進行絕經后骨質疏松癥防治的Ⅲ期臨床研究[9]。

3 結束語

從文獻研究來看，骨骼肌肉系統疾病的患病率與患者的年齡、性別、民族及地理因素等均有較高的相關性，一般可以認為是多種因素綜合作用的結果，隨著年齡的增長和人口老齡化進程加劇，其發病率將逐漸上升。因此，對于那些可以改善癥狀，但不能延緩發展的疾病，通過對其病因的研究從而找到治療疾病的方法顯得尤為重要。對尚無特效療法的疾病，進一步系統探討其發病的影響因素，做好先期預防，是醫務工作者所面臨的重要課題。

[1] 2011 Report: Medicines in Development for Arthritis. http://www. phrma. org/sites/default/files/1641/arthritis_2011.

[2] The Heavy Burden of Arthritis in the U.S. http://www.arthritis. org/media/newsroom/ Arthritis_Prevalence_Fact_Sheet_5-31-11. pdf.

[3] Arthritis Burden Greater for Women. http://www.arthritis. org/arthritis-women-burden. php.

[4] Lawrence RC， Felson DT， Helmick CG， et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.Arthritis Rheum,2008,58(1)：26-35.

[5] Helmick C， Felson D， Lawrence R， Gabriel S，et all.Estimates of the Prevalence of Arthritis and Other Rheumatic conditions in the United States.Arthritis &Rheumatism, 2008,58(1): 15-25.

[6] Fibromyalgia and Women. http://www.fibromyalgia-symptoms. org/fibromyalgia_women. html.

[7] Statistics on Lupus. http://www.lupus.org/webmodules/webarticlesnet/templates/new_newsroomreporters. aspx?articleid=247&zoneid=60.

[8] Juvenile Arthritis.http://orthoinfo. aaos. org/topic.cfm?topic=A00075.

[9] 巴多昔芬(bazedoxifene)， http://www. oneyao. net/article/2010/0120/skin17524.html.

[10] 程青青，萬偉國.銀屑病關節炎的藥物治療.上海醫藥，2012，13：5-10.

[11] 諾島.巴多昔芬青出于藍. 醫藥經濟報，2012-05-25006.

[12] 伯泉，陳靜宏，王偉.膝關節骨性關節炎的發病因素研究進展. 中國現代藥物應用，2012，08：128-129.

[13] 張改連，黃烽.銀屑病關節炎藥物治療新進展. 中國藥物應用與監測，2006，06：15-19.

[14] 莊禮賢. 銀屑病的新進展:遺傳易感性、發病機制、合并疾病及治療藥物. 皮膚性病診療學雜志，2012，05：318-321.

[15] FDA批準治療關節炎長效藥物Simponi(golimumab).臨床合理用藥雜志,2009,09:80.

[16] 加拿大批準Simponi治療類風濕性關節炎.齊魯藥事,2009,06:343.

OverviewofMusculoskeletalDiseasesandForeignDevelop-mentofNewDrugs

WUDong-mei，ZHOUWei-jun.

WeiZikengClinic，LogisticsDepartmentofGeneralArmamentDepartment，Beijing100101，China

Musculoskeletal disorders are one of the most common chronic diseases in the world and a heavy financial burden to the country, which bring a lot of inconvenience to people’s work and life. This article reviews the musculoskeletal disorders in the U.S. population trends, and the development of new drugs.

musculoskeletal disorders；arthritis；drug development； U.S. population

100101 北京，總裝備部后勤部葦子坑門診部