子宮內膜容受性中西醫實驗研究進展

孫園園，許小鳳

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210046；2.蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215004)

子宮內膜容受性中西醫實驗研究進展

孫園園1，許小鳳2*

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210046；2.蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215004)

子宮內膜容受性是胚泡著床成功與否的重要影響因素之一，隨著輔助生殖技術的發展，中西醫關于子宮內膜容受性的實驗室研究不斷深入。結合近年實驗報道，從形態學、分子生物學、基因學、內分泌學等方面，總結相關實驗研究進展，并簡述評價指標，比較其在研究中的價值與意義，為進一步進行子宮內膜容受性的中西醫實驗室研究提供思路。

子宮內膜容受性；胚泡；子宮內膜；實驗研究

目前藥物促排卵是治療排卵障礙性不孕癥的主要方案，眾多研究表明，藥物促排可獲得理想的排卵率，但常導致子宮內膜容受性異常，最終妊娠率并不十分理想，形成“高排低孕”的情況。子宮內膜容受性是指母體子宮內膜處于一種允許胚泡黏附、穿透并植入的狀態，著床窗口期即是指這段子宮內膜容納胚泡植入的時間。胚泡和子宮內膜的同步發育與相互協調對于胚泡植入是至關重要的，是妊娠成功與否的關鍵，其中子宮內膜容受性是一個重要因素。目前關于子宮內膜容受性的實驗室研究逐漸展開，本文旨在總結近階段子宮內膜容受性的相關實驗室研究指標，為進一步實驗做準備。

1 形態學指標

主要是胞飲突的發育和子宮內膜形態兩大方面。

1.1 胞飲突 胞飲突是子宮內膜容受性的主要形態學標志物之一。它的出現和著床窗口期的開放密切相關。在嚙齒類動物，胞飲突的出現與子宮內膜“著床窗”完全一致[1]。宋殿榮等[2]通過觀察補腎活血方對大鼠子宮內膜容受性的影響,認為大鼠胞飲突的數量與胚胎著床間存在正相關關系。人類的胞飲突在黃體期是變化的，分為發育、成熟和衰退3個階段。而且Ordi J等[3]發現對于同一個人而言，胞飲突的評分在不同的月經周期中是變化不定的，不能用一個周期的胞飲突評分來判斷下一個乃至所有月經周期中的子宮內膜容受性。目前關于胞飲突與子宮內膜容受性的關系仍在進一步研究中，過去胞飲突曾被認為是子宮內膜容受性最佳的形態學標志物，然而近來眾多學者對這一觀點提出質疑，特別是在胞飲突出現的時間上還存在爭議。總結目前文獻得出：成熟期胞飲突的出現標志著子宮內膜處于良好狀態。

1.2 子宮內膜形態 子宮內膜的厚度、腺體數目、腺腔大小、間質血管情況及間質細胞形狀是評估子宮內膜容受性的可視化指標。MeWilliams等[4]研究發現,米非司酮造模后的大鼠著床率顯著下降，光鏡觀察到造模大鼠子宮內膜厚度減少，腺上皮細胞受損，腺體發育不良,內膜血管增生欠佳。陳瑋瑋等[5]通過實驗發現補腎助孕方能明顯促進胚胎著床期子宮內膜的生長及子宮內膜腺體的發育，提高子宮內膜的容受性，促進胚胎著床和發育。譚玉彬等[6]研究發現,在≤35歲的患者中，隨著子宮內膜厚度增加而妊娠率呈增高趨勢。一系列研究均提示子宮內膜厚度與其容受性正相關。但也有研究發現黃體中期子宮內膜形態發育好和差的不孕患者其內膜厚度并無差異，說明單純靠測量內膜厚度評估容受性存在局限性。總之，從形態學角度評價子宮內膜容受性時，不僅要觀察子宮內膜厚度，還要同時綜合內膜類型、內膜腺體、間質細胞及血流情況。

2 分子生物學指標

子宮內膜上存有許多蛋白質或細胞因子，它們與細胞表面特異性受體結合后在受精卵定位及黏附方面發揮了重要的作用。現在有許多小分子物質被提出可以作為評價子宮內膜容受性的指標,研究較多有整合素、白血病抑制因子(LIF)、白細胞介素1(IL-1)、血管內皮生長因子(VEGF)[7]。

2.1 整合素 整合素可以介導胚泡與子宮內膜的雙向識別、黏附及植人。其中研究最多的是avβ3,它在子宮內膜上皮上呈周期性表達，與內膜“著床窗”開放的時間相吻合，有助于子宮內膜由非黏附狀態轉變為黏附狀態，并參與滋養層-內膜的雙向識別過程。在小鼠胚泡與子宮單層上皮細胞共培養著床模型中，蔡理全等[8]觀察到avβ3抗血清對胚泡的黏附與擴展均有抑制作用，表明avβ3在調節胚胎滋養層細胞的黏附和遷移中均起重要調節作用。

2.2 白血病抑制因子(LIF) Chen JR等[9]研究發現LIF基因缺陷的雌鼠能夠排卵，卵子亦能受精，但是著床期子宮內膜腺體和血管網發育不良，胚泡游離于子宮內膜面而不能著床,子宮內膜亦無蛻膜反應。若將該胚泡轉移到有LIF基因表達的野生型假孕鼠中，則胚泡能夠正常植入和發育,這表明母體子宮內膜上皮來源的LIF為鼠胚泡著床所必需。在人類，LIF缺失或表達減弱也可導致不孕，免疫檢測發現,不孕癥女性的LIF表達均低于正常女性，分泌中期LIF表達下降更為明顯，長期不孕患者子宮內膜甚至出現LIF基因表達缺失[10]。

2.3 白細胞介素1(IL-1) 胚泡種植是一個有損的侵入性過程,類似炎癥經過。IL-1不僅在炎癥反應中起重要作用，而且在胚泡著床的過程中發揮黏附、侵襲和促進新生血管形成的作用，對種植過程中的“滋養細胞浸潤一血管重塑”有重要影響[11]。

2.4 血管內皮生長因子(VEGF) 血管的形成和血管通透性的增加是子宮內膜蛻膜化、胚泡成功著床和胎盤形成的關鍵。VEGF可促進血管內皮細胞的增值、促進血管的腔化，并調節多種血管生成相關蛋白水解酶的表達，提高血管通透性。著床期VEGF表達增強，有助于提高子宮內膜容受性。張明敏等[12]通過實驗研究發現，補腎安胎方可改善吲哚美辛誘導的著床障礙小鼠的子宮內膜中VEGF及其受體的表達，從而提高小鼠胚泡著床位點數及妊娠率。

3 基因學標志

HOXA10和EMX2是生殖系統發育必需的基因，EMX2是HOXAl0的靶基因。HOXA10通過調控其下游基因的轉錄與抑制，在著床期發揮關鍵作用。

3.1 HOXA10 HOXA10的表達是建立子宮內膜容受性和胚泡植入所必須的。HOXA10基因缺失的小鼠胚胎不能著床，用反義HOXA10核酸轉染小鼠子宮，著床位點數、胎仔數均降低[13]。林佳靜等[14]研究也發現，紫丹飲含藥血清可顯著提高小鼠妊娠率，并推測可能是紫丹飲通過增加小鼠子宮內膜腺上皮細胞及間質細胞上HOXA10基因的表達，改善了子宮內膜容受性，從而提高妊娠率。

3.2 EMX2 Taylor[15]采用Northern印跡法及半定量PCR證實,EMX2主要表達在腺上皮，它的表達在人月經周期的增生期顯著增高，分泌早期達到高峰，隨后在著床期下降50%，繼而推測EMX2在子宮內膜細胞的增殖和分化調節中有必不可少的作用。并有研究發現，EMX2主要通過增加子宮內膜細胞數量和內膜組織體積，為最優化的胚泡著床提供必須的基礎結構。

隨著科技的發展，將來可能從基因方面優化子宮內膜容受性，為不孕癥的治療開辟新思路，例如通過定向基因治療，增加著床期HOXA10，優化其下游靶基因的整體表達，降低EMX2水平等，從而改善內膜容受性，提高著床率。

4 內分泌學研究

孕酮和雌激素是胚泡植入過程中起主導作用的激素，二者彼此協調，通過與對應受體結合作用于子宮內膜，引起內膜的周期性變化。適當的雌孕激素比值是保持內膜良好容受性的關鍵因素[16]。其中任何一方表達失常都將導致著床失敗。張明敏等[17]觀察補腎安胎方對吲哚美辛引起的著床障礙小鼠妊娠率和著床點數的影響，結果顯示中藥組血清雌、孕激素及其受體表達水平均較模型組顯著增高，小鼠妊娠率和著床點數顯著增加。

胚泡著床是一個復雜的過程，良好子宮內膜容受性的建立是胚泡成功植入的決定因素，也是植入調節的研究基礎。目前對于子宮內膜容受性相關標志物的研究已取得一定進展，但這些標志物的具體作用機制及相互間的聯系和作用仍有待進一步闡明。現有研究表明，良好子宮內膜容受性的建立取決于這些標志物的同步協調作用。相信隨著研究的不斷深入，這些標志物的應用不僅可以促進我們對胚泡著床機制的了解，同時可以提供一些不孕成因的線索，為輔助生殖失敗的病例提供新的思路，為提高輔助生殖的成功率開辟新的途徑。

[1]Quinn CE,Casper RF.Pinopodes:a questionable role in endometriat Receptivity[J].Hum Repord Update,2009,15(2):229-236.

[2]宋殿榮,劉亞琴.補腎活血方中藥對妊娠大鼠子宮內膜容受性的影響[J].國際婦產科學雜志,2009,34(2):161-166.

[3]Ordi J,Creus M.Within-subjeet between～cyele vari ability of histological dating,alpha v beta 3 integrin expression and pinopod formation in the human endometrium[J].J Clin Endoerinol Metab,2008,88(5):2119.

[4]MeWilliams GD.FrattaceUi JL.Changes in measured endometrlal thickness predict in vitro fertilization Success[J].Fertil Steril,2007,88(1):74-81.

[5]陳瑋瑋,周惠芳.黃體功能不全性不孕癥的中醫藥治療及實驗研究進展[J].吉林中醫藥,2009,29(12):1107-1108.

[6]譚玉彬.體外受精/卵胞漿內單精子注射周期中子宮內膜厚度與妊娠關系的研究[J].生殖醫學雜志,2011,20(3):239.

[7]卜曉玲,李艷紅.中醫藥治療對子宮內膜容受性的改善[J].吉林中醫藥,2011,31(7):625-626.

[8]蔡理全,曹宇靜.整合素β3在小鼠胚胎植入中的作用[J].科學通報,2010,45(15):1639-1643.

[9]Chen JR,Cheng JG,Shatzer T,etal.Leukemia inhibitory factor can substitute for nidatory estrogen and is essential to inducing a receptive uterus for implantation but is not essential for subsequent embryogenesis[J].Endocrinology,2000,141(12):4365-4372.

[10]黎剛,劉學慶.原因不明習慣性流產患者子宮蛻膜白血病抑制因子基因表達研究[J].遺傳醫學,2002,24(3):251-253.

[11]張貴字,張友忠.IL-1促進子宮內膜異位癥在位基質細胞增殖作用的研究[J].山東大學學報(醫學版),2006,9(44):932.

[12]張明敏,黃玉琴.補腎安胎方改善著床障礙小鼠局部血管形成及其機制[J].華中科技大學學報(醫學版),2006,6(35):781-782.

[13]BAGoT C N,TROYPJ,TAYL0RHS.Aheration of matrnal Hoxa10 expression by vivo gene tranfection affects implantation[J].Gene Ther,2007,7(16):1378-1384.

[14]林佳靜,金哲.紫丹飲含藥血清對小鼠子宮內膜細胞HOXAIO基因的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志,2010,16(1):66-68.

[15]Taylor HS&Fei XL.Emx2 regulates mammalian reproduction by altering endometrial cell proliferation[J].Mol Endocrine,2005,190(1):83946.

[16]魏麗坤,王藹明.子宮內膜容受性的評價及其改善措施[J].生殖與避孕,2008,28(5):298-302.

[17]張明敏,張錦金.補腎安胎方及其不同組分對胚泡著床障礙小鼠雌、孕激素及其受體的影響[J].中國中西醫結合雜志,2010,30(3):291-294.

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2012-09-13)

孫園園(1986-)，女，碩士研究生。研究方向：生殖障礙。

*通信作者：許小鳳，主任中醫師,教授,博士研究生導師，Tel：18951106882，E-mail：xxf196308@sina.com。