抗菌藥物臨床合理選用研究進展

韋春麗

廣西壯族自治區柳城縣人民醫院，廣西 柳城 545299

抗菌藥物臨床合理選用研究進展

韋春麗

廣西壯族自治區柳城縣人民醫院，廣西 柳城 545299

目的：促進抗菌藥物的合理選擇應用。方法：參考相關文獻，并結合抗菌藥物的特性、患者自身情況、病原菌來選擇應用抗菌藥物。結果：闡明了影響合理選擇抗菌藥物的重要因素。結論：合理選擇抗菌藥物是提高療效、降低不良反應、減少細菌耐藥和醫藥費用的關鍵，也是合理應用的前提。

抗菌藥物；合理用藥；選擇應用

目前上市的抗菌藥物種類繁多，各種抗菌藥物的抗菌譜不同、抗菌作用機制及作用于病原微生物的生長期相異、藥物代謝過程及不良反應等各有特點［1］。有調查結果顯示，抗菌藥物使用率偏高，不合理用藥現象較普遍。正確合理使用抗菌藥物，是臨床醫生面臨的一個重大問題，也是一項長期的工作［2］。抗菌藥物選藥不恰當，表現為用藥起點較高，價格昂貴，廣譜、高檔藥物使用較多，預防用藥首選三代頭孢類及不合理的聯合用藥，并發現有抗菌藥物應用劑量、配伍缺陷及不按藥代動力學原則給藥現象［3］，因此如何合理選擇抗菌藥物已成為當務之急。合理選擇抗菌藥物是提高療效、降低不良反應發生率、減少細菌耐藥率和醫藥費用的關鍵，也是合理應用的前提。抗菌藥物主要分為8大類：①β－內酰胺類，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制劑的β－內酰胺類及單環酰胺類等；②氨基糖苷類；③四環素類；④氟喹諾酮類；⑤林可霉素和克林霉素；⑥氯霉素；⑦糖肽類；⑧大環內酯類。不同的抗菌藥物在抗菌譜方面存在差異，應根據藥物的抗菌譜以及耐藥性的變遷等因素來選用抗菌藥物。以我院抗菌藥物的遴選為例，首先優先選用 《國家處方集》、《國家基本藥物目錄》和 《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的抗菌藥物，其次是各類感染性疾病臨床治療指南推薦藥物。具體可從以下幾方面進行抗菌藥物的選擇。

1 抗菌藥物特性

1.1 根據抗菌譜選擇抗菌藥物 有針對性地選用抗菌藥物是合理用藥的首要原則，而正確的細菌學診斷是正確選用藥物的基礎。抗菌藥物廣泛應用，不僅可能使致病菌產生耐藥性，而且可能出現致病菌改變。選擇有效的藥物，掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，使所選用藥物的抗菌譜與所感染的致病菌相適應。如青霉素的抗菌譜主要包括一些球菌和某些革蘭陽性桿菌，鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，因青霉素對鏈球菌保持敏感，故宜選用，但不宜用慶大霉素。喹諾酮類藥為廣譜殺菌藥，對革蘭陰性和陽性菌均有作用，其中對革蘭陰性桿菌作用最強［4］，對肺炎克雷伯菌、產氣莢膜桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等具有強大的殺菌作用。對革蘭陰性桿菌抗菌活性最高的是環丙沙星，其次為左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星。所以，掌握每種抗菌藥物的抗菌譜是非常重要的，也是合理用藥的關鍵所在。

1.2 根據抗菌藥物的藥動學與藥效學（PK/PD）制訂合理的給藥方案 在使用抗菌藥物時，劑量－效應關系已被血藥濃度－藥效關系這個概念所取代，只有感染部位的血藥濃度長時間較平穩地處于有效濃度時，才能發揮有效的藥理作用，繼而產生治療效果，只注重藥量而忽略血藥濃度的平穩狀態，是欠妥當的［5］。抗菌藥物的PK/PD綜合參數是反映抗菌藥物、致病菌和人體三者之間關系的確切參數。目前，根據不同種類抗菌藥物的抗菌作用與時間或血藥濃度的相關性的PK/PD參數，把抗菌藥物分為時間依賴性、濃度依賴性、時間依賴性且抗生素后效應 （PAE）較長的抗菌藥物3類。

1.2.1 時間依賴性抗菌藥物 主要有β－內酰胺類、大環內酯類 （除阿奇霉素）和克林霉素等，該類藥物沒有或幾乎沒有PAE，因此其療效不在于藥物濃度的增高，而在于藥物濃度在最小抑菌濃度 （MIC）以上時細菌的暴露時間。時間依賴性抗菌藥物的特點是病原菌的清除與藥物同細菌接觸時間密切相關。藥物濃度維持于病原菌的最低抑菌濃度以上的時間占給藥間期的比例 （即T＞MIC），是評價其PK/PD主要的參數。β－內酰胺類、大環內酯類和克林霉素等，其殺菌效力在低倍MIC時（通常4～5倍MIC）即已飽和，在此濃度以上，殺菌速度及強度不再因藥物濃度的增加而增加［6］。如青霉素類要達到最佳殺菌效果，T＞MIC應達到50%～60%，而青霉素的半衰期很短，在用藥3～4 h后約90%已排泄，達不到有效血藥濃度，6 h后血藥濃度已低于MIC［7］，因此目前青霉素多采用間歇靜脈滴注為宜。

1.2.2 濃度依賴性抗菌藥物 主要有氨基糖苷類、喹諾酮類、四環素、鏈霉素和萬古霉素等。此類藥可通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效，即在很大范圍內藥物濃度越高，殺菌率和殺菌范圍越大，但不能超過最低毒性劑量。最好的PK/PD評價參數是峰濃度（cmax）/MIC或曲線下面積（AUC）/MIC。氨基糖苷類有較長的PAE，一般在日劑量不變的情況下，單次足量給藥可獲得較一日多次給藥更大的治療效果，明顯提高抗菌活性和臨床療效，降低毒副反應［8］。氨基糖苷類cmax/MIC比值在8～10倍之間，病菌清除率可達90%，若＜8倍則有耐藥菌產生［9］。濃度依賴的喹諾酮類藥，主要PD參數是cmax/MIC90，當其取值為10時，可迅速殺死致病菌且較少產生耐藥突變，故將劑量設定為1次給藥，使cmax達到10倍MIC90即可。

1.2.3 時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物 主要包括阿奇霉素、糖肽類、碳青霉烯類等，其特點是具有時間依賴性，并表現一定的PAE。在臨床上用藥的主要依據指標為AUC/MIC。該類藥由于PAE較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當延長給藥間隔時間來提高AUC/MIC［10］。

2 患者自身情況

患者自身情況包括年齡、肝腎功能、感染情況等。新生兒肝、腎功能均未發育成熟，肝藥酶的分泌不足或缺乏，腎清除功能較差，因此主要經腎排泄的毒性大的抗菌藥物如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等以及經肝代謝的氯霉素都應盡量避免使用。妊娠期患者抗菌藥物的應用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。老年患者的特點是血漿蛋白水平較低，藥物與蛋白結合率下降，因而血漿內藥物濃度增高，使藥物的不良反應增加。臨床上適當減少用藥劑量或給藥次數。老年患者宜選用毒性低、作用強的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類，毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素等藥需盡可能避免應用［11］。輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物；重癥感染全身性感染者，應予靜脈給藥，以確保藥效。青霉素類、頭孢菌素類等易產生過敏反應的藥物不可局部應用［12］。肝功能不全時，氯霉素、林可霉素類及大環內酯類的半衰期延長，應減量或不用；腎功能不全則無明顯的蓄積作用，不必調整劑量。毒性較低、治療范圍較寬的藥物如頭孢菌素僅在嚴重腎功能減退時需減量或延長用藥時間。腎功能減退時抗菌藥物的應用需注意幾點：①主要由肝膽系統排泄或由肝臟代謝，或經腎臟和肝膽系統同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。②主要經腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應用，但劑量需適當調整。③腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，如確有指征使用該類藥時，需進行血藥濃度監測，據以調整給藥方案，達到個體化給藥；也可按照腎功能減退程度 （以內生肌酐清除率為準）減量給藥，且療程中需嚴密監測患者腎功能［13］。

3 病原菌

3.1 根據病原學選藥 抗菌藥物的廣泛使用，不僅可能使致病菌產生耐藥性，而且可能出現致病菌改變，所以應重視和加強致病菌的臨床細菌學檢查，有針對性地選用抗菌藥物是合理用藥的基礎。國內超廣譜β－內酰胺酶 （ESBLs）菌株感染治療，按感染程度選擇藥物：輕、中度感染時，可選擇復合制劑，如注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉 （2∶1）或注射用哌拉西林/他唑巴坦鈉，應用時劑量應適當加大，療效不佳時可改為碳青霉烯類；嚴重感染患者可選擇碳青霉烯類，另外也可應用頭霉素。2009年美國傳染病學會（IDSA）指南推薦確診念珠菌病的治療，在非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者中，首選氟康唑和卡泊芬凈，負荷劑量分別為800 mg和70 mg，而在中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者中，首選是卡泊芬凈和脂質體劑型兩性霉素B，負荷劑量分別為70 mg和3～5 mg·kg－1·d－1。另外，凡是鏈球菌感染都不用酶抑制劑復合制劑，這是因為所有的鏈球菌都不產β－內酰胺酶。

3.2 根據耐藥情況選藥 細菌耐藥性按產生的先后可分為天然耐藥和獲得性耐藥。天然耐藥是由細菌染色體基因和抗菌藥物結構決定的，某些抗菌藥物合成出來就對某些細菌不敏感，不存在耐藥率的問題。獲得性耐藥指細菌在接觸抗菌藥物后改變代謝途徑，使自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力。細菌耐藥率指的是后者所引起的耐藥。

我國抗菌藥物濫用現象較普遍。據報道，我國醫院臨床用藥中抗菌藥物使用率高達79%，是發達國家的2倍［14］。不合理用藥現象導致細菌對一些常用藥物呈現不同程度的耐藥性。有文獻［15］顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌對環丙沙星的耐藥率分別超過95.0%和70.0%，與左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙西相比，其耐藥性順序為環丙沙星＞左氧氟沙星＞加替沙星＞莫西沙星。鑒于環丙沙星已高度耐藥，建議今后不再作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的首選用藥。第4代莫西沙星仍可選用，但對非耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和非耐甲氧西林凝固酶陽性葡萄球菌，環丙沙星仍可作為治療藥物。從2009年CHINET報道的14家醫院糞腸球菌（1 764株）和屎腸球菌（1 605株）的耐藥情況來看，紅霉素、環丙沙星、磷霉素、呋喃妥因、替考拉寧、氨芐西林的屎腸球菌耐藥率＞糞腸球菌，氯霉素則相反，糞腸球菌對呋喃妥因、磷霉素耐藥率較低。只有少數屎腸球菌、糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥。細菌的耐藥性每年是呈一個動態變化的，總體呈上升趨勢，但各地的病原菌流行情況不一樣，細菌耐藥情況也不完全相同，因此在考慮臨床用藥習慣的同時，結合本單位標本送檢和藥敏試驗工作并參考本地區細菌耐藥監測網的數據及專業學術期刊的相關報道來選擇藥物也是非常必要的。

4 其他

4.1 抗菌藥物之間的相互作用 抗菌藥物按作用性質可分為4類：第1類為繁殖期殺菌劑，如青霉素類；第2類為靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類；第3類為速效抑菌劑，如四環素類；第4類為慢效抑菌劑，如磺胺類。一般作用機制及作用方式相同的藥物不宜合用，以減少不良反應的累加效應。如青霉素＋頭孢噻肟鈉，兩藥化學結構、理化性質、作用原理及臨床應用方面都極為相似，由于抗菌譜重疊，不僅不能明顯提高療效，還會導致耐藥性的產生；左氧氟沙星＋氟羅沙星，二者同屬喹諾酮類藥，聯用可使肝、腎毒性等的發生率升高；紅霉素＋螺旋霉素，二者同屬大環內酯類，均作用于細菌核糖體的50S亞基，合用時因競爭結合靶位而產生拮抗作用。在理論上，應盡量避免第1類和第3類同時使用，二者易出現拮抗作用，如青霉素和四環素類使用后，由于第3類藥抑制蛋白質合成，迅速使細菌處于靜止期，使繁殖期殺菌劑作用減弱。但也有一些特例，如β－內酰胺類＋大環內酯類，前者為繁殖期殺菌劑，后者為速效抑菌劑，β－內酰胺類聯合大環內酯類是經驗性治療社區獲得性肺炎 （CAP）的一線用藥，中華醫學會呼吸病學分會在其制定的CAP診斷和治療指南中，也將β－內酰胺類與大環內酯類聯合用藥作為治療重癥肺炎和老年及有基礎疾病患者的經驗性治療措施。兩藥聯合更有效的原因可能有：①抗菌譜：CAP中有相當部分存在支原體、衣原體感染，β－內酰胺對這些病原體無效，兩藥聯用無疑能覆蓋到這些病原體；②紅霉素具有免疫調節作用；③紅霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用；④其他途徑：紅霉素可抑制肺炎鏈球菌的黏附能力，具有不依賴細菌合成途徑的抗肺炎鏈球菌作用。一般認為，臨床上多數細菌可用1種抗菌藥物控制，聯合用藥僅適用于少數情況。通常二聯即可，除抗結核治療外，三聯、四聯并無必要，反而使副作用明顯增加［16］。

4.2 抗菌藥物與其他藥物的相互作用 抗菌藥物與其他藥物發生相互作用大部分與細胞色素P450（CYP）酶系相關，大環內酯類只有紅霉素和克拉霉素是細胞色素P450系統抑制劑，可與很多藥物如茶堿、地高辛、環孢素、華法林等產生競爭性抑制，清除率降低，從而引起各種不良反應，所以臨床上應注意這類藥物的使用。喹諾酮類藥中部分可降低同服藥物如茶堿和咖啡因的肝臟代謝，系由CYP1A2酶抑制引起，但各種藥物的抑制程度不同，如環丙沙星比諾氟沙星對茶堿的抑制作用更強，而氧氟沙星和左氧氟沙星的作用最弱，這是由于各種藥物間的結構差異所致。四環素類藥可與金屬陽離子形成吸收性弱的螯合物，使用含鋁、鉍、鈣或鎂的抗酸劑可顯著降低本類藥的吸收及療效。抗酸劑還可能通過改變胃內pH值而減少本品的吸收，如碳酸氫鈉和鐵劑也可與本類藥形成螯合物。

5 結語

在臨床用藥上，只有始終貫徹安全、有效、經濟、適當的方式，才能達到合理使用抗菌藥物的最終目的。加強抗菌藥物管理，促進合理用藥，對于提升臨床用藥水平具有十分重要的意義。應充分認識當前在抗菌藥物的使用上存在的主要問題，制定明確的用藥規則；加強醫務人員用藥知識培訓，提高醫務人員的責任意識；以及建立健全抗菌藥物使用的管理制度等措施，不斷促進抗菌藥物的合理化使用，為醫療水平的整體提高起到積極作用［17］。同時藥師走向臨床并參與制定臨床治療方案，對用藥提出合理化建議，為醫護人員提供藥學信息以及為患者提供用藥指導，已成為發展的必然趨勢，這也是促進抗菌藥物的合理化使用的重要方法［18］。抗菌藥物在臨床治療中應用普遍，用藥方式日趨復雜，臨床合理用藥越來越受到重視，醫務工作者應提高醫療質量，提高抗菌藥物用藥的科學性、合理性，減少資源浪費及避免不良反應的發生，最終保證理想的治療效果

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表1 土木賊不同部位水提取物對小鼠尿量影響 （x＋s，n＝10）

4 討論

通過對土木賊不同部位水提取物對小鼠利尿作用的觀察，可看出土木賊根、節對小鼠無利尿作用，而節間、尾梢對小鼠有利尿作用，其中節間的利尿作用更明顯（P＜0.01），土木賊與木賊屬同屬植物，在形態上非常相似，都含有山奈酚苷、黃酮苷、硅酸鹽等成分，功效、主治相近，在廣東、廣西、云南等地都把土木賊作為木賊用。而在許多的古籍醫書中都注明，在使用木賊時要去節、去根。并指出粗條、青綠色、身長肉厚者為佳，利尿實驗結果顯示與文獻記載相一致性，單從利尿方面說明了土木賊根、節、節間、尾梢存在不同的藥理作用，為臨床應用提供科學實驗依據，至于其它方面的藥理作用還存在哪些差異，有待進一步的研究。

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（收稿日期：2013.02.28）

R696.3

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1007－8517（2013）08－0019－03

2013.03.06）