米格列奈鈣緩釋片制備工藝與體外釋放度研究

梁廷 侯杰

（吉林紫鑫藥業股份有限公司，吉林通化135300）

米格列奈鈣緩釋片制備工藝與體外釋放度研究

梁廷 侯杰

（吉林紫鑫藥業股份有限公司，吉林通化135300）

目的：確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝并對其體外釋放度進行考察。方法：采用單因素考察、正交試驗設計，確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝，并照《中國藥典》2010年版（二部）釋放度測定法測定其體外釋放度。結果：米格列奈鈣緩釋片處方：米格列奈鈣5.0 g，羥丙基甲基纖維素（HPMC，K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%聚維酮（PVP）水溶液適量，硬脂酸鎂2.0 g；最佳制備工藝：將上述原輔料過120目篩，充分干燥，按處方量稱量、混勻，用3%PVP水溶液作為黏合劑制成軟材，40目篩制粒，50℃干燥；40目篩整粒，加潤滑劑混勻，測含量；用φ7.0 mm圓形淺弧沖壓片（8 kg/cm2），每片重120 mg；米格列奈鈣緩釋片體外釋放度符合良好的Higuchi方程（r=0.998 3）。結論：本研究制備的米格列奈鈣緩釋片具有良好的緩釋效果。

米格列奈鈣緩釋片；制備工藝；體外釋放度

米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個美格列脲類藥物，是苯丙氨酸的衍生物，化學名：雙[2-（S）-芐基-4-氧代-4-（順-全氫化異吲哚-2-基）丁酸]單鈣鹽二水合物。該化合物由日本Kissei藥品工業株式會社研制，2004年首次在日本上市[1]。文獻[2-3]報道米格列奈鈣對于治療 2型糖尿病有顯著療效。趙秀麗等[4]曾對米格列奈鈣片在健康人體內的藥物代謝動力學進行了報道。糖尿病需要長期服藥，而長期服藥不僅給生活帶來麻煩，還可能造成病人漏服，影響療效。因此，研制開發降糖類藥物緩釋片，可以使藥物作用持久，減少服藥次數，提高病人用藥順應性，還能使血藥濃度平穩，有利于降低藥物的毒副作用，提高用藥安全性。

本研究參考多篇關于降糖類藥物開發進程的文獻[5-8]，旨在確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝，同時對制備的米格列奈鈣緩釋片的體外釋放度進行考察。

1 儀器與材料

1.1 儀器

1260型高效液相色譜儀 （安捷倫），ZRS-4智能溶出儀（天津大學無線電廠），78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠），ZP7沖旋轉式壓片機（上海天凡藥機制造廠），WK-60型搖擺式顆粒機 （上海超億制藥機械設備有限公司），CH-20型槽型混合機（上海超億制藥機械設備有限公司）。

1.2 材料

米格列奈鈣（北京嘉瑞時代科技有限公司，純度99.58%），羥丙基甲基纖維素（HPMC）（藥用輔料，遼寧奧達制藥有限公司），淀粉（藥用輔料，遼寧東源藥業有限公司），微粉硅膠（藥用輔料，鄭州賀鑫生物科技有限公司），乳糖（藥用輔料，鎮江市康富生物工程有限公司），聚維酮（PVP）K30（藥用輔料，上海維酮材料科技有限公司），硬脂酸鎂（藥用輔料，遼寧奧達制藥有限公司），乙醇（藥用輔料）。

2 方法與結果

2.1 處方篩選與工藝確定

2.1.1 壓片壓力的篩選 以淀粉為填充劑，HPMC為骨架材料，3%PVP水溶液為黏合劑制軟材，過40目篩網制粒，分別在5、8、10 kg/cm2的壓片壓力下壓制不同硬度的米格列奈鈣緩釋片，測定其釋放度，見圖1。可知8 kg/cm2壓片壓力為最佳。

圖1 不同壓片壓力對米格列奈緩釋片釋放度的影響

2.1.2 填充劑的篩選 分別以淀粉、乳糖、微粉硅膠為填充劑，HPMC為骨架材料，3%PVP水溶液為黏合劑制軟材，過40目篩網制粒和相同壓力（8 kg/cm2）下壓片，測定并比較米格列奈鈣緩釋片的釋放度，見圖2。

圖2 不同填充劑對米格列奈緩釋片釋放度的影響

2.1.3 骨架材料的篩選 以3種黏度規格的HPMC（K4M，K15M，K100M）為骨架材料，以淀粉為填充劑，以3%PVP水溶液為黏合劑制軟材，過 40目篩網制粒和相同壓力（8 kg/cm2）下壓片，測定并比較米格列奈鈣緩釋片的釋藥速度，見圖3。

圖3 不同骨架材料對米格列奈緩釋片釋放度的影響

2.1.4 黏合劑的篩選 以淀粉為填充劑，HPMC為骨架材料，分別以3%PVP水溶液，3%PVP醇溶液，70%乙醇溶液作黏合劑制軟材，過40目篩網制粒和相同壓力下壓片（8 kg/cm2），測定米格列奈鈣緩釋片的釋放度，見圖4。

圖4 不同黏合劑對釋放度的影響

2.2 處方篩選

在預實驗和總結大量文獻資料的基礎上，確定影響米格列奈鈣緩釋片的主要因素為HPMC種類（A）、填充劑種類（B）、黏合劑種類（C）、壓片壓力（D），每個因素3個水平。因此，選用四因素三水平正交設計 L9（34）制備緩釋片，測定各處方的體外釋放度，以累積釋放百分率（Q）對時間的平方根回歸處理，求其線性相關系數（r）。正交實驗因素水平表見表1，正交設計安排與結果表見表2。

表1 正交實驗因素水平

表2 正交設計安排與結果

結果分析：以Q和r作為評價指標，并考慮到崩解時間和片面光潔度，確定最優處方為A2B3C1D2，即HPMC：K15M，填充劑：乳糖，黏合劑：3%PVP水溶液，壓片壓力：8 kg/cm2。

2.3 制備工藝的確定

2.3.1 處方 米格列奈鈣5.0 g，HPMC（K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%PVP水溶液適量，硬脂酸鎂2.0 g，共制成1 000片。

2.3.2 工藝 將原輔料過120目篩，充分干燥。按處方量稱量、混勻，用3%PVP水溶液作為黏合劑制軟材，40目篩制粒，50℃干燥；40目篩整粒，加潤滑劑混勻，測含量；用 φ7.0 mm圓形淺弧沖壓片，壓片壓力8 kg/cm2，每片重120 mg。

2.4 米格列奈鈣含量測定

[8-10]，采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）測定釋放液中米格列奈鈣的含量，最終優選色譜條件為：色譜柱 Eclipse XDB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈-水-正戊醇（43∶56∶1）（用磷酸調pH為2.15）；流速：1.2 mL/min；檢測波長210 nm；柱溫：30℃；進樣量：20 μL。精密量取不同時間的釋放液1.0 mL，用0.22 μm的微孔濾膜過濾后注入高效液相色譜儀，測定其含量。

2.5 釋放度測定

取米格列奈鈣緩釋片，照《中國藥典》2010年版（二部）釋放度測定法（附錄X D第一法），采用溶出度測定法（附錄X C第三法）的裝置，以鹽酸水溶液（9→1 000）為釋放介質，在溫度（37±0.5）℃，轉速 100 r/min的條件下依法操作[10]。經 1、2、4、6、8、10、12 h時，分別取溶液5 mL，濾過，并及時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，照含量測定項下的色譜條件，分別精密吸取續濾液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取米格列奈鈣對照品約5 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加甲醇5 mL使溶解，用流動相定容制成每1 mL中約含50 μg的溶液，同法測定，分別計算出每片在不同時間的釋放量。

2.6 米格列奈鈣緩釋片釋放度及與普通片的比較

為了驗證米格列奈鈣緩釋片釋放度的重現性，測定了3批緩釋片樣品，結果見表3。與米格列奈鈣普通片進行釋放度比較，對比結果見圖5，表明米格列奈鈣緩釋片的釋放度重現性良好，與普通片相比具有良好的緩釋效果。

表3 3批米格列奈鈣緩釋片樣品的釋放度 （%）

圖5 米格列奈鈣緩釋片與普通片釋放度對比

2.7 米格列奈鈣緩釋片釋藥動力學模型的建立

將上述3批樣品的Q均值（表3）進行數學擬合，結果見表4，表明米格列奈鈣緩釋片符合良好的Higuchi方程。

表4 米格列奈鈣緩釋片試藥動力學方程

3 結論

采用單因素考察，正交試驗設計，最終確定米格列奈鈣緩釋片處方為米格列奈鈣5.0 g，HPMC（K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%PVP水溶液適量，硬脂酸鎂2.0 g。共制成1 000片。體外釋放度結果表明，其符合良好的Higuchi方程（r=0.998 3），與普通片相比具有明顯的緩釋效果。實驗還發現，骨架材料HPMC對緩釋效果有顯著影響，黏度過高不利于緩釋效果；用乳糖作填充劑，不僅緩釋效果好，而且片面光滑；3%PVP宜用水進行溶解；壓片壓力以8 kg/cm2為最佳。米格列奈鈣緩釋片的研制，國內外未見報道，其體內生物利用度問題，有待進一步研究。

參考文獻：

[1] 劉文濤，鄭德強，陳兆光，等.米格列奈鈣的合成工藝改進[J].食品與藥品，2009，11（11）：21-23.

[2] 李娜.米格列奈鈣對初診2型糖尿病患者血漿FGF-21水平的影響[D].重慶：重慶醫科大學，2011.

[3] 高鳳英，趙鐵耘，李芳，等.國產米格列奈鈣片治療2型糖尿病的多中心臨床研究[J].四川大學學報（醫學版），2011，42（4）：580-582.

[4] 趙秀麗，王淑民，武峰，等.米格列奈鈣片在健康人體內的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志，2010，26（9）：653-655.

[5] 張文.治療糖尿病藥物的發展歷史[J].中國執業藥師，2008，5（2）：33-34.

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[7] 卜一珊，高仲陽.治療2型糖尿病藥物的合理應用[J].中國執業藥師，2009，6（1）：5-7.

[8] 穆曼娜，許魯寧.口服抗糖尿病藥物研發新進展[J].醫學綜述，2011，17（10）：1537-1539.

[9] 張士權.米格列奈鈣原料藥質量研究[D].長春：吉林大學，2007.

[10] 李丹.米格列奈膠囊的含量及溶出度的HPLC分析方法[J].海峽藥學，2009，21（1）：54-56.

Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets

Liang Ting，Hou Jie（Jilin Zixin Pharmaceutical Co.Ltd.，Jilin Tonghua 135300，China）

Objective：To determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets and investigate the release rate in vitro.Methods：Using the single factor investigation and orthogonal test design to determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets，and determine the release rate in vitro according to the Chinese Pharmacopoeia of 2010 edition.（volumeⅡ）.Results：The formulation of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets included mitiglinide calcium（5.0 g），HPMC（K15M，30.0 g），lactose（80.0 g），3%PVP water solution （appropriate amount）and magnesium stearate （2.0 g）.The optimum preparation technology was as follows:puting the above-mentioned raw materials through 120 mesh sieve，fully drying，weighing according to the formulation and mixing，making a soft material as a binder using 3%PVP water solution，granulating with 40 mesh sieve and drying at 50℃，processing granule with 40 mesh sieve，adding lubricant and blending，and determining the content，stamping with shallow circular arc（φ 7 mm）at a pressure 8 kg/cm2to make each piece at a weight of 120 mg.The release profile in virto of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets conformed to Higuchi equation（r=0.998 3）.Conclusion：The release rate of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.

Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets；Preparation Technology；Release Rate in vitro

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.005

2012-04-16）

梁廷，男，助理工程師。研究方向：新藥開發與申報。E-mail：liangting0432@qq.com

侯杰，女，助理工程師。研究方向：新藥研究與開發。通訊作者E-mail：houjie0432@qq.com