美國罕用藥風險管理措施簡介與分析以及對我國的啟示

田圓圓

（準格爾旗食品藥品監督管理局，內蒙古鄂爾多斯010300）

美國罕用藥風險管理措施簡介與分析以及對我國的啟示

介紹美國罕用藥的風險管理及典型案例，探討分析罕用藥的風險來源，根據美國罕用藥風險監管經驗，以我國罕用藥現有形式為依據提出適合我國的罕用藥風險管理思路，形成上市前和上市后為一體的風險監管模式。

美國；罕用藥；風險管理

罕用藥，顧名思義是用于預防、診斷和治療罕見病的藥物、疫苗和診斷試劑。一直以來，因罕用藥主要用于罕見疾病的治療，無法給制藥企業帶來可觀的利潤，而被制藥企業所漠視、放棄和雪藏，導致罕見疾病患者無法獲得滿意的藥品或醫療服務。罕見不代表不重要，在患者和社會各界的呼吁下，各國政府陸續開始關注罕見病、鼓勵罕用藥的研發，均取得了不同程度的成效。然而，藥品本身是一種特殊的商品，也是一把雙刃劍，為人類帶來希望的同時還隱藏著尚未明確的不良反應，罕用藥在研發和使用方面的特殊性風險與常見藥物相比更為顯著。而美國針對罕用藥風險管理在策略上無異于一般藥物，只是在具體措施上更加具有針對性，且實施效果良好。因此，根據我國罕用藥管理和藥物風險管理的現有情況，如何在滿足罕用藥可及性的前提下盡量避免患者免受罕用藥帶來的不良反應，達到風險/效益最小化值得研究和探討。

1 美國對罕用藥風險的監管及典型案例分析

對從2006年至今美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準的罕用藥進行查詢和統計，發現FDA并未針對罕用藥制定新的風險管理計劃。FDA基于現有風險管理的辦法和規定，遵循“就藥論藥”的原則，根據不同藥品的風險特點和潛在因素制定不同的風險管理計劃與措施，實現對罕用藥的風險管理。

1.1 風險評估與減小策略（risk evaluation mitigationstrategy，REMS）

FDA除了常規管理，如加強藥品說明書管理外，還根據藥品自身特點實施了特殊的風險管理辦法——REMS，罕用藥是該策略實施對象的重要組成部分。

2007年9月27日，美國總統同意并簽署了《食品藥品監督管理增補法案 2007（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007，FDAAA）》第IX標題下的第901條規定。法案規定，FDA可根據需要，要求申請者提交并實施REMS。該策略是針對化學藥物和生物制品已知或潛在嚴重不良反應的應對策略，一般需由FDA經過評估后決定。REMS中涉及內容較多，一般包括用藥指南、患者包裝說明書、交流計劃、確保安全使用的元素、實施制度以及REMS評價時間表。為了實現對所有藥物風險的平等管理，FDA還對法案通過前獲批的藥品進行了重新評估，必要時會要求企業補充管理計劃，以彌補遺漏的問題。之前通過附加“風險減小行動計劃（risk minimization action plans，RiskMAPs）”，要求獲批的藥物也均列入了REMS管理的行列。2008年3月27日，FDA發布了此前批準的、按照FDAAA規定需要設置REMS的藥品名單公告，并要求負責人于2008年9月21日前提交REMS計劃的申請，藥品名單如表1所示[1-2]，其中不乏罕用藥的身影。

FDA對藥品風險管理貫穿整個過程。藥品未上市前，FDA在藥品審評過程中決定是否有必要設置REMS。若研究發現藥物需特定的REMS管理才能保證其安全性，則會通知生產者提出合理的REMS計劃。對于已上市藥品新的安全問題，如有必要設置REMS以保證藥物的效益大于風險，FDA同樣會要求企業補充REMS計劃。為了幫助企業更好地完成REMS計劃[3]，FDA發布了有關REMS具體格式和內容的相關指導原則供企業參考。

1.2 典型案例分析

FDA在藥品分配、流通、使用等環節采取一系列特殊辦法以保證藥品能最大限度發揮治療作用，同時將風險最小化。在FDA發布的公告中，罕用藥也榜上有名，如波生坦、氯氮平、艾庫組單抗、雷利度胺、那他珠單抗、羥丁酸鈉等。從2006年至今，FDA已對25個獲批的罕用藥采取了特殊風險管理措施，即REMS，包括4-氨基吡啶、盧非酰胺、波生坦、秋水仙堿、阿達木單抗、依匹莫單抗、Kalbitor、聚乙二醇重組尿酸酶注射液、雷利度胺、安倍生坦、羅米司亭、Promacta、硫酸奎寧、英利西單抗、氨己烯酸（喜保寧）、艾庫組單抗（Soliris）、聚乙二醇干擾素α-2b（Sylatron）、尼洛替尼、沙利度胺、托吡酯（妥泰）、凡德他尼、丁苯那嗪、Xiaflex和羥丁酸鈉[4]。

1.2.1 羥丁酸鈉（Xyrem）的風險管理措施[5-6]

羥丁酸鈉用于治療嗜睡癥患者猝倒，其活性成分是γ-羥丁酸（GHB），該物質于1960年就已經被合成，之后因患者用藥后出現“躁狂”、去抑效應、宿醉效應以及長時間用藥后的停藥癥狀等不良反應以及大量的濫用而一度被禁用。后來因羥丁酸鈉有一定的醫療作用，在醫生和患者的游說下獲批用于醫療救助。

1994年，基于多位研究者的試驗結果證實GHB可以治療嗜睡癥。發作性嗜睡癥為一類罕見性疾病，發病率僅為0.05%，美國現有14萬患者患有該類疾病。嗜睡癥一旦發作就會持續且不能緩解，羥丁酸鈉之前尚未找到治療嗜睡癥的有效方法，患者主要依靠藥理學方法維持正常生活，并使用中樞神經系統興奮劑如右苯丙胺、哌甲酯和莫達非尼控制白天嗜睡情況。因此國家罕見病組織和FDA罕用藥研發部門要求Orphan Drug公司進行羥丁酸鈉的研發。2002年7月17日，FDA批準羥丁酸鈉治療發作性嗜睡癥患者的猝倒癥狀。

表1 需要補充REMS的藥品名單

因羥丁酸鈉存在潛在安全風險，同時考慮之前其因濫用而被禁用的歷史背景，Orphan Drug公司與FDA、藥物銷售和預防藥物濫用的專家們共同聯合創建了羥丁酸鈉風險管理計劃，避免羥丁酸鈉在分配和使用過程中出現問題，保證藥物可及性的同時加強藥物使用的安全性。該計劃的具體內容包括：藥物需儲存在專門的中心藥房；醫生和患者用藥前需登記；為醫生和患者提供“羥丁酸鈉使用計劃”（Xyrem success program）的培訓材料；成立羥丁酸鈉藥師特別小組；對羥丁酸鈉進行上市后監督。

與一般藥房不同，中心藥房有大量患者和醫生的注冊儲備信息，并可對醫生進行身份核查。藥師也經過專業的培訓，時刻警惕醫生和患者的可疑行為，如短時間內逐步增加劑量、多次購藥等。同時藥師還需向患者提供咨詢和幫助服務以監督患者用藥安全和依從性問題。

醫生和患者在使用羥丁酸鈉前均會收到對應的羥丁酸鈉使用計劃資料，主要信息包括用藥劑量、給藥前準備以及咨詢服務等指導，同時要求醫生每3個月對患者進行1次檢查。而患者同樣會收到紙質的培訓資料以及配套的錄像帶，患者可從中了解有關藥物的安全和有效性的信息以及其他注意事項。此外，藥師還需和患者聯系以幫助其理解羥丁酸鈉使用計劃中的信息，并提供疑惑解答服務。

FDA對羥丁酸鈉是有條件批準上市的，生產企業需要建立羥丁酸鈉上市后監督計劃。計劃要求Orphan Drug公司為FDA提供1 000名患者前6個月的用藥安全信息，同時要求醫生在患者用藥后的第3和6個月與患者進行不良反應的調查與交流，并如實記錄。

除罕用藥研發的一般困難外，羥丁酸鈉因曾被禁用而受到影響，但其有效的風險管理措施保證了藥品的安全使用，取得了較為顯著的成效。2009年，Wang YG等調查結果顯示，2002-2008年3月，26 000名用藥患者中：出現濫用情況為10例（0.04%）；出現依賴性的患者4例（0.016%）；停藥后出現脫癮癥狀的8例（0.013%，包括上述成癮性患者中的3例）。研究還發現，21例死亡病例（0.08%），有1例與用藥相關，2例因用藥后車禍死亡。上述數據顯示，羥丁酸鈉上市7年以來，為嗜睡癥患者帶來了巨大的福音。羥丁酸鈉風險管理計劃的出臺不但滿足了患者的用藥需求，也保證了藥品的用藥安全，取得了顯著的成效[7]。

1.2.2 波生坦（Bosentan）風險管理[8-9]

波生坦為非肽類非選擇性內皮素受體阻斷藥，2001年FDA以罕用藥身份批準其用于治療肺動脈高血壓。肺動脈高血壓是一種罕見的破壞性疾病，而波生坦是肺動脈高血壓的一線藥物。但因該類疾病的患病率低，其獲批前的臨床研究資料非常有限。研究中發現，當波生坦每日劑量達到2 000 mg以上后，患者的肝氨基轉移酶水平升高，達到正常基線水平的3倍以上，用藥組和對照組的發生率分別為11.2%和1.8%。一般用藥后4～6個月出現，具有劑量相關性，繼續用藥或停藥后即可恢復，無后遺癥。此外，臨床前研究表明，波生坦還有致畸性。

為了解決上述安全性問題，美國和歐盟同時采取用藥控制措施，為醫師添加了詳細的用藥指導原則。原則規定醫生需定期對用藥患者的肝酶水平進行檢測。此外，美國在藥品包裝說明書和產品特性總結中還標注了建議患者用藥期間采取措施避孕、妊娠期間用藥需對患者進行檢查的內容提醒。

按照獲批承諾的規定，波生坦的銷售許可持有者（marketing authorisation holder，MAH）已經設置了患者用藥的醫生登記系統。為了保證波生坦的安全使用，FDA設置了波生坦使用計劃（Tracleer access program，TAP）。即：①無論醫師還是患者使用波生坦均需注冊登記，登記時需填表并簽名表示同意將信息提供給Actelion公司和銷售者。②波生坦的銷售通過嚴格管理的特定銷售網絡。③配送波生坦時需要為患者提供用藥指南。④銷售者必須獲得處方后才能為患者首次提供藥品。⑤處方者需提醒患者每月進行肝臟和妊娠檢查。⑥患者停藥需通知處方醫生，搜集有關肝臟功能和妊娠等不良反應事件和死亡的數據信息。醫生在為患者開具波生坦時必須提供證明：①波生坦完全按照處方要求用于肺動脈高血壓的治療；②醫生已經仔細閱讀了有關肝臟和妊娠風險的警告，并同意對患者定期進行肝臟功能檢查以及妊娠患者檢查。

TAP的一個重要組成部分即專業的藥物分配人員需在為患者提供下一個月的藥物前進行電話詢問，調查其用藥情況。目的是為了確定患者是否在用藥期間每月進行肝功能檢查，妊娠患者是否進行產檢。一旦出現患者遺忘的情況，藥物分配人員即刻提醒患者的醫生進行檢查。如此便可嚴密追蹤患者是否遵從協定，并可立刻告知醫生督促其執行檢查。據統計，大約有3%～7%的電話要求醫生對其患者進行肝臟檢查和產檢（多數因患者忽視檢查），采用患者用藥風險培訓方式的成效較為顯著。

當藥物分配人員得知患者不愿繼續使用波生坦或患者已去世，則會通知患者的醫生確認是否因藥物所致，之后由Actelion公司的全球藥物安全部進行追蹤檢查。若患者因肝功能檢查異常而停止用藥，則應報告。有關肝功能檢測監督和妊娠婦女用藥的胎兒檢測結果由企業負責匯總并向FDA報告。一旦患者出現肝氨基轉移酶水平達到正常水平的8倍以上，或膽紅素水平達到正常值的2倍以上，或出現任何與肝損傷有關的住院、肝移植或死亡的情況時，企業需向FDA進行快速報告（15天之內）。

2 罕用藥風險來源分析

2.1 臨床研究試驗的限制

藥品一般在上市前需經過嚴格的臨床前和臨床試驗研究，同時還需進行嚴格的藥品效益-風險評估。只有當藥品對患者的效益大于其潛在風險時才可獲批用于疾病的治療。為了實現上述目的，充分保證藥品的安全性和有效性，藥品臨床試驗設計通常要求隨機、雙盲、對照，且要求有足夠的病例數進行臨床研究，并需要經過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗才能申請上市。

一般藥品在臨床試驗過程中，即使搜集了足夠數目的病例數，并遵循臨床試驗所有的標準規定完成試驗，也不能保證該藥品的不良反應為零。當藥品上市后用于更多不同條件的患者，不良反應即刻顯現。罕用藥主要用于罕見病的治療，這類疾病的病例少且患者較分散，臨床醫生一般又對罕見病的診斷和治療較陌生、缺乏經驗，這都使得罕用藥在臨床試驗設計和病例的收集過程中面臨諸多困難。如此會出現臨床研究不充分，試驗數據不足的情況。這意味著罕用藥較一般藥品存在著更多未知的不良反應，這無疑為患者后期用藥掩藏下了隱患。

2.2 快速審批的隱患

一般罕見病的患病率較低，臨床研究中受試者招募較為困難，成為Ⅲ期臨床試驗的主要制約因素，面對罕見病這種局限性，完成大規模的Ⅲ期臨床研究是非常困難甚至是不可能的。因此，為了鼓勵藥品生產企業進行罕用藥的研發，滿足患者的治療需求，FDA[12]和歐盟藥品管理局（EMA）采用了特殊的審批程序，加快這類藥物的上市許可，并獲得了顯著的效果。自1983年至今，FDA共指定了2 349個罕用藥，其中363個獲得批準[10]。而EMA至今已經收到1 254個罕用藥認定申請，其中認定了 845個罕用藥，66個已獲批準[11]。歐美自罕用藥激勵政策實施以來，所取得的成果令人欣慰，但任何事物具有兩面性，利弊共存。一般情況下，快速審批主要依據替代指標和Ⅱ期研究結果作為支持藥品上市的依據，二者也存在一定的風險。首先，替代指標可能存在其所得療效被終點指標的陰性結果否決的風險，因此替代指標的可靠性需要長期的探索，結果也是未知。而Ⅱ期臨床研究是對藥物有效性的驗證，是探索性的，如果因患者數目的限制而無法實現對照試驗，那所得數據也存在很大的不確定性。即便可以對照，也因樣本量的限制而很難達到檢測新藥與對照藥品療效差異的目標[13]。綜上，罕用藥的加快審批也存在一定的隱患。

2.3 醫生缺乏用藥經驗

罕見病的問題之所以如此棘手，主要因為該類疾病的特殊性。首先從疾病本身考慮，罕見病患者稀少且疾病發生率低。此外，罕見病常為嚴重的、危及生命的、慢性的衰退性疾病，嚴重影響人的生命質量。據報道，現已確定的罕見病中約有80%的罕見病是由遺傳缺陷引起的，而約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病，通常病情較為嚴重、進展迅速、死亡率很高[14]。并且罕見病通常都難診斷、難治療。醫生常常因缺少相關措施或資料的知識和經驗，導致誤診或無有效的治療方案。罕見病的特殊性使罕用藥也有特殊性，即“三少”：品種少，使用頻率少，用藥信息少。“三少”的特殊性使醫生對罕用藥缺乏必要的用藥經驗，關于罕用藥的不良反應也限于說明書的內容。因此，患者用藥時無法得到必要的指導和咨詢，風險再次加劇。

2.4 其他

除了上述罕用藥特征所導致的風險外，有許多類似于羥丁酸鈉的藥物曾因存在濫用和已知不良反應的風險而一度被禁用，但后來又因其對其他疾病具有良好的治療作用而被重新有條件批準上市，沙利度胺也是如此[15]。這類藥物對罕見疾病有不可替代的治療作用，面對藥物良好的治療作用和潛在的風險，如何權衡兩者的利弊、避免問題的發生也是罕用藥風險管理需要重點考慮的內容。

3 FDA罕用藥風險管理措施的啟示與思考

3.1 實現罕用藥上市前與上市后風險管理的有機結合

若要實現對罕用藥風險的全面監管，則必須做到罕用藥安全評價和安全管理體系的首尾呼應，實現其上市前和上市后管理的有機結合，不應該分割開，應該形成有機整體、前后兼顧。即上市后罕用藥的風險減小和管理措施應該以上市前罕用藥的研究結果為基礎，有針對性地進行重點評價。而上市前評價則需要上市后監督結果的支持和驗證，通過研究結果對前期評價可靠性進行確認，進而對上市前評價的不足進行補充完善。

3.2 加強罕用藥上市前臨床研究的風險控制

雖然罕用藥上市前的臨床研究對其風險管理的實施具有局限，但也應采取措施克服困難，實現突破。基于我國罕用藥現有研究情況，建議在罕用藥的前期臨床研究過程中可以從以下幾點著手：①建立統一的罕見病學網絡報告系統，全國各大醫院的醫生可通過該系統報告罕見病患者及其有關癥狀和情況。建立該系統的目的是為了實現罕見病的統計工作，為流行病學調研提供支持，也可為罕用藥的臨床研究提供幫助。同時，可在罕用藥風險規避和控制中發揮重要作用。②鑒于我國罕用藥臨床研究者的經驗有限，可借鑒國外相關疾病研究臨床研究終點確定的經驗和信息，提高試驗研究的可靠性。③政府相關機構應在罕用藥上市前的風險管理計劃制定過程中通過專家討論的方式為企業提供信息咨詢服務，以完善其針對藥品的風險管理計劃。④罕用藥生產企業建立一個醫生、患者的用藥報告系統，方便醫生和患者提交其用藥信息，搜集臨床研究數據資料。

3.3 “就藥論藥”原則，要求企業提交“風險管理計劃”

罕用藥的風險管理不能一概而論，應“就藥論藥”，即根據藥物特性、藥物風險大小決定是否有必要設置風險管理計劃以及如何合理設置。

罕用藥是否需要提交特定的風險管理計劃，應由藥品審評部門研究決定。具體操作中，審評部門在藥品審批時應加大對罕用藥安全性的評價，若根據藥物及其風險特征，有必要設置特定的風險管理計劃才能實現風險的有效控制，審批部門可要求申報者提交計劃，并將風險管理計劃作為重點評價目標。風險管理計劃設置過程中，藥品審評部門應為企業提供專家咨詢和交流服務，以幫助企業盡量完善管理計劃，提高效率。待計劃提交后，審評部門繼續審評，審評重點可根據藥物各自的特征由專家討論商榷，評價該計劃的有效性，進而作出審評決定。

3.4 設置系統的風險管理計劃

罕用藥風險需要系統的監管，因此風險管理計劃也需要多方面齊頭并進，多方面考慮，從分配、流通、使用各環節加強，具體可從以下幾方面著手。

首先為了能夠掌握罕用藥的分配情況，追蹤患者用藥情況，應對罕用藥實行登記制和隨訪制。即處方醫生開具處方時應對患者信息進行登記，并將患者信息和用藥信息分別提交到國家疾病數據庫和企業建立的罕用藥數據庫中。登記內容包括患者的疾病情況、聯系方式。

其次，有效監督和控制罕用藥的流通，尤其對存在濫用風險的藥物要加強監督，可以選擇特殊藥物專送的方法，由特定人員配送，并由藥物分配人員密切關注用藥者情況。

最后，要對藥物的使用情況進行監督和管理。例如，為了了解掌握患者的用藥信息，醫生或醫院專設部門人員可通過電話隨訪的方式對患者進行用藥情況的監督。醫生也可告知患者需定期反饋用藥情況以及不良反應等信息的要求，以實現醫生和患者的互動，最大程度掌握罕用藥的使用信息。如此，不但政府相關部門可以獲得罕見病的流行病學資料作統計，同時可以獲得治療該類疾病的藥品相關情況。而企業則可從中獲得其后期研究的數據資料。當然，企業需負責定期搜集罕用藥不良反應報告的情況，監督用藥情況，并定期向政府部門上報有關信息。

除上述內容外，醫生作為患者用藥的指導者，對罕見病的治療經驗有限，對罕用藥的用藥情況也不熟悉，因此罕用藥使用前應根據罕用藥的情況考慮對醫生進行培訓指導。條件允許的情況下，也可以直接對患者進行培訓，這也是比較直接和有效的風險控制措施。

計劃具體應如何設計，應根據藥物特點決定，總之應做到合理、有效。

3.5 做好上市后風險監管

需要指出的是，罕用藥申報企業提交風險管理計劃屬于有條件獲批，必須嚴格執行風險管理計劃的各項辦法和規定，實現企業的“監督”和“被監督”雙重角色，政府部門也應實現對風險管理計劃及藥物的有效監督。

首先，企業自身應履行計劃中的各項職責，并監督分配、流通、使用環節各有關人員的藥品管理情況。具體可通過建立處方者、患者的用藥報告系統，要求其定期向企業提交藥物使用報告，實現對藥物使用及各項辦法具體操作的監督。

其次，企業同樣應當扮演好“被監督”的角色，定期如實地向政府監管部門上報藥物使用相關信息，包括處方者、患者用藥注冊信息，藥品安全信息等。

政府部門則應監督該類藥物風險計劃的執行情況，定期對計劃執行效果以及藥品進行調查監督，并根據藥物使用的經驗和信息提出風險計劃修改和改進要求，實現對風險計劃的靈活修改和完善。如若發現有不遵守計劃的違規行為，則追究相關人員的責任，通過警告、罰款等方式予以警戒。

一旦藥物使用中出現較為嚴重的、非預期的不良反應問題，企業需及時向監管部門報告。政府部門立刻通過網絡報告系統通知醫生停止開處方，發布公告，同時組織專家積極采取措施予以救助。企業通過用藥報告系統通知藥物銷售人員停止銷售藥品。通過患者的注冊信息通知其停止用藥，并進行不良反應的調查統計，積極采取應對策略降低風險。

罕見病的特殊性使罕用藥也需要有特殊的監管才可保障其安全性，當然不是每個罕用藥都需要特殊的風險管理。應按照常規藥品管理的原則，就藥論藥，采取一般和特殊風險管理措施兼并的方式將罕用藥風險最小化，最大程度實現患者的用藥安全。

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（收稿日期：2012-09-13）

Introduction and Analysis of Risk Management Measures of American Orphan Drugs and Its Implication for China

Tian Yuanyuan（Food and Drug Administration of Zhungeer County，Inner Mongolia Eerduosi 010300，China）

This article introduced the risk management of orphan drugs and the typical cases in the United States，explored and analyzed the risk sources of orphan drugs.Based on the current situation of orphan drug administration in China and according to the risk management experiences of American orphan drugs，the thought of risk management of orphan drugs in China was proposed，and the risk supervision pattern for both pre and post marketing was raised.

United States；Orphan Drug；Risk Management

2012-11-07）

田圓圓

（準格爾旗食品藥品監督管理局，內蒙古鄂爾多斯010300）

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.013

田圓圓，女，碩士。研究方向：藥品監管。E-mail:tianyuanyuandream@126.com