循證醫學在外科病理學教學中的應用和探索

歐玉榮，馬 莉，武世伍，柴大敏，陶儀聲

（蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽 蚌埠 233030）

循證醫學（Evidence-Based Medicine，EBM）意為“明確、明智、審慎地應用最佳證據做出臨床決策的方法”，也就是“遵循證據的醫學”[1]。其哲學根源可追溯至19世紀中葉甚至更早，是唯結果論的產物。近年來隨著現代科學技術的發展，各學科之間相互滲透，細胞生物學、分子生物學、遺傳學等學科在病理學中被廣泛應用，給病理學帶來了生機和活力。隨著分子病理診斷進入臨床，從蛋白質、mRNA和DNA水平揭示疾病的發生發展和轉化規律，對疾病的認識已發展到基因水平。在醫學科學迅猛發展的今天，循證醫學已經逐漸成為全球醫務工作者共同關注和倡導的一種新型醫學模式，與傳統醫學教育模式相比，循證醫學更加注重創新思維、創新能力及終身自我教育能力的培養。研究生教育的核心在于全面提高研究生的綜合素質，牢固樹立創新意識，培養創新精神和科研能力。因此，將循證醫學理念引入病理學研究生的臨床教學中，是適應醫學模式轉變，提高研究生培養質量的重要舉措。

1 在外科病理學中實施循證醫學的必要性

1.1 外科病理學診斷中需要實施循證醫學

在臨床中，病理學診斷在臨床疾病診療中扮演著極其重要的角色，常被視為疾病最后診斷的“金標準”[2]。一般而言，病理診斷的可靠性較多依賴于其結果是否具有可重復性、是否能夠經得起時間的檢驗[3]。病理診斷主要依賴于視覺觀察給出定性結論，不同的診斷醫生之間存在一定的個人主觀性。如在診斷子宮頸鱗狀上皮不典型性增生、卵巢上皮交界性病變時均存在重復性較差的問題，如炎癥性肌纖維母細胞瘤、胰腺囊實性假乳頭狀瘤及神經內分泌腫瘤從細胞學上如何決定其生物學行為等。在WHO（世界衛生組織）最新腫瘤分類中，過去認為是中間型腫瘤的軟組織上皮樣血管內皮瘤，經隨訪證實其具有惡性行為，故把它放入惡性腫瘤的行列，而乳腺的導管原位癌已作為乳腺增生性病變的一種類型，并把細支氣管肺泡癌從浸潤型放入非浸潤型癌中。由于在實際工作中經驗、條件及對疾病的認識不同，可能會造成診斷的不同，造成臨床醫生處理疾病的方式存在不同，這說明某些疾病的病理診斷標準需要不斷改進，仍需要尋求新的“證據”。因此，在臨床病理學中引入循證醫學的觀念，尋找新的臨床病理指標，經過循證醫學方法驗證，能夠為某些疾病治療及預后提供重要的臨床信息。

1.2 外科病理學的未來發展需要實施循證醫學

隨著病理學的發展，病理學診斷中常規三大武器：光鏡、電鏡、免疫組化的聯合運用，已使病理學診斷從單純形態學改變發展為形態和功能相結合，不僅對疾病進行病理診斷，還對疾病的預后及臨床藥物選擇提供幫助。例如乳腺癌患者表達雌、孕激素受體，則預后較好，臨床可用內分泌藥物三苯氧胺等治療。近年來隨著分子病理學的迅猛發展，大量腫瘤基因及其蛋白產物的異常表達被作為分子生物學標記物用于腫瘤的診斷、生物學特性的識別、治療方案的選擇，特別是腫瘤的預后研究。在癌癥研究中，可利用惡性細胞的特異性遺傳學對癌癥診斷、分類，設計腫瘤特異性（靶向）治療的藥物、治療方案，還可以監測腫瘤殘存病灶和復發轉移等。目前，WHO腫瘤新分類中應用正常和病變組織的基因表達譜對某些疾病進行分類、提供預后信息，并通過檢查病變組織中異常基因及其表達產物，為臨床提供特異性分子靶向治療的依據。如Alizadeh等[4]應用DNA微陣列發現彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）可按基因表達譜分為兩類：生發中心B細胞樣和活化B細胞樣，前者預后好于后者；Shipp等[5]運用CHOP化療方案進一步證實生發中心B細胞樣DLBCL 5年生存率高達70%，而活化B細胞樣DLBCL 5年生存率僅達12%。然而，目前的技術發展尚不能對大量基因做基因表達譜分析，有些惡性腫瘤雖存在不同的基因表達譜，但至今仍未找到不同的治療對策。目前針對一些腫瘤的特異性靶向藥物已經廣泛用于臨床[6-7]，如針對HER2蛋白的人單克隆抗體赫賽汀（herceptin）用于治療過度表達HER2的乳腺癌患者；針對CD20的單克隆抗體美羅華（rituximab）用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤；針對c-kit的格列衛（gleevec）用于治療CD117（c-kit）陽性的胃腸道間質瘤（GIST）；針對 EGFR靶向抑制劑的藥物吉非替尼（gefitinib）、西妥昔單抗（cetuximab）在臨床上廣泛用于結、直腸癌，乳腺癌，非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤中。但由于不同的實驗室在檢測基因靶點時，缺乏統一的實驗操作方法及判斷標準，導致結果在不同的實驗室間重復性較差。如臨床上檢測乳腺癌患者HER2過度表達時可運用免疫組織化學（IHC）、顯色原位雜交（CISH）、熒光原位雜交（FISH）等方法，其結果顯示，約20%～25%的HER2過度表達被否定[8]。隨著分子病理學的不斷發展，新的研究結果層出不窮，可重復性所帶來的問題需要新的途徑來解決，而EBM的思想和方法則幫助我們來分析、評價新技術發展帶來的研究成果，如何提取精華，推廣應用于臨床。

2 循證醫學在外科病理學教學中的應用

循證醫學引入醫學教育領域，改變了傳統醫學教育的弊端，它以解決臨床問題為出發點，提出一整套在臨床實踐中發現問題、尋找現有的最佳證據、評價和綜合分析所得證據及正確應用結果以指導疾病的診斷、治療和預后的理論和方法。典型的循證醫學模式包括以下基本步驟：（1）根據臨床需要提出需要解決的問題；（2）按照解決問題的需要，檢索相關資料，收集相關證據；（3）嚴格評價證據的可靠性和實用性；（4）應用最佳證據，結合臨床經驗解決具體問題，并進行療效評價。外科病理學作為一門以形態學為基礎的醫學學科，循證的主要問題是不斷發現新的診斷指標，以彌補純粹的形態學診斷所帶來的不足。

高素質的臨床醫生是EBM實踐的基礎和關鍵，不但要具備嫻熟的診療方法和技能，同時要具有勇于和善于接受新知識的科學態度，應用最新最佳的研究證據指導臨床實踐、解除患者病痛。病理學研究生是充實到臨床病理診斷隊伍中的新鮮血液，在培養過程中，遵循EBM的基本原則，利用研究生在前期階段學習過的流行病學、統計學、文獻檢索等來對相應的疾病進行歸納，并運用到臨床實踐中，對產生合理的解決方案進行評估。如在教學中，我們把在臨床診斷過程中遇到的問題進行歸納：（1）借助臨床病史或影像學資料。對于骨腫瘤的診斷如果與臨床資料脫離，單純依靠形態學可能會跳入診斷的“陷阱”。如骨原發性纖維組織細胞增生性病變，最常見的是干骺端纖維缺損或非骨化性纖維瘤，比較少見的是良性和惡性纖維組織細胞瘤[9]，以上病變均表現為纖維組織細胞瘤的圖像，在教學中要求學生緊密結合年齡、部位、影像學特點進行循證。（2）借助免疫標記指標。病理醫生在診斷子宮頸鱗狀上皮不典型性增生時，由于人為因素，可能會造成過度診斷，臨床過度治療。我們在遵循傳統的診斷標準時，又在教學中通過文獻檢索發現，利用免疫組化指標ki-67，p16，p53等來輔助，可幫助我們判斷，增加其診斷的可重復性。又如過去診斷為血管外皮瘤，現在此圖像可以在多種腫瘤中出現：孤立性纖維性腫瘤、間葉性軟骨肉瘤、硬化性間質瘤等，借助免疫標記表達的不同對其區分，不僅做出了正確病理診斷，還對其生物學性質重新判定，對指導臨床治療及預后判斷起到了重要作用。（3）借助互聯網查閱資料進行綜述。在臨床工作中常常會遇到一些疑難病例、少見病例，我們要求學生充分利用互聯網，系統地收集所有已發表或未發表的相關研究，篩選出符合標準、質量好的研究結果，得到可靠結論和新的診斷證據及診斷指標，再來驗證診斷的準確性，用于指導臨床治療、預后判斷。例如卵巢微囊性間質細胞腫瘤，國內外報道僅20余例，我們利用查閱的文獻，通過其細胞形態的特點及相應的免疫標記進行正確診斷，指導臨床治療。（4）借助回顧性研究。對已經診斷的某種腫瘤進行大樣本的回顧，從其病理形態學特征、分子生物學特征及預后隨訪等，重新對其生物學特性做出病理診斷。例如過去只要組織學圖像是“大花臉”，病理診斷就扔入“垃圾桶”——惡性纖維組織細胞瘤，但借助免疫標記等手段，通過大樣本的回顧研究發現，其細胞來源可能是脂肪、橫紋肌、平滑肌、神經鞘等。我們通過在教學中不斷實踐，利用EBM基本原則加強對臨床病理學研究生的培養、訓練，從而提高臨床病理診斷的準確性。

3 循證醫學在外科病理學教學中的意義及展望

以循證醫學原理和方法指導外科病理學教學，可以培養學生的循證思維能力、實踐能力、自我更新知識能力、科研能力等。在外科病理學中運用循證醫學的思想和方法，可促使病理學工作者重新審視診斷證據，并把新的指標用于指導疾病的診斷、治療方案的選擇、疾病的分類、疾病的生物學特性和預后研究、病理學技術評估等方面，這對于提高病理診斷、教學和科研水平，增強病理診斷對臨床的指導作用具有積極的影響。

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