中國藥品安全綜合評價指標體系研究

尚鵬輝劉 佳劉繼同江 濱楊 莉顏江瑛許嘉齊邱 瓊詹思延

1.國家衛生和計劃生育委員會 北京 100044 2.國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心 北京 100045 3.北京大學公共衛生學院 北京 100191 4.北京大學藥學院 北京 100191 5.國家食品藥品監督管理總局 北京 100053

·藥物政策·

中國藥品安全綜合評價指標體系研究

尚鵬輝1*劉 佳2劉繼同3江 濱4楊 莉3顏江瑛5許嘉齊5邱 瓊5詹思延3

1.國家衛生和計劃生育委員會 北京 100044 2.國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心 北京 100045 3.北京大學公共衛生學院 北京 100191 4.北京大學藥學院 北京 100191 5.國家食品藥品監督管理總局 北京 100053

目的：嘗試建立藥品安全綜合評價指標體系。方法：采用文獻綜述、專家會議和定性訪談的方法。結果：首先采取文獻綜述的方法，系統收集中文數據庫、英文數據庫、中文網站和英文網站的相關信息，以系統整理和歸納藥品風險，并在此基礎上提出了藥品安全綜合評價備選指標。而后經專家會議和定性訪談等多種方法收集、整理、篩選和補充，最終確立了藥品安全綜合評價指標，共包括4個一級指標，13個二級指標和69個三級指標。結論與建議：為了進一步完善指標評價體系，建議進一步收集和整理藥品質量管理規范檢查資料；分部門分類別統計藥品抽驗結果；逐步開展醫療機構合理用藥管理的檢查和信息整理；提高對醫療機構處方評價資料的整理和利用；逐步開展公眾合理用藥調查工作；穩步推動藥品不良反應哨點監測工作。

藥品安全；綜合評價；評價指標

藥品是預防、治療、診斷疾病，有目的地調節生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質［1-2］，應具有有效、安全、穩定的內在特性。然而由于藥品上市前研究的局限，即病例數少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件的嚴格控制、研究目的單純，導致不能在上市之初就可以全面的認識和把握藥品的屬性，因此，藥品安全并不意味著零風險［3-5］，所謂安全的藥品是人們認為它對人體損害的風險程度在可接受的水平，是權衡藥品風險／收益的結果［6］。隨著經濟社會的發展和人民生活水平的提高，藥品安全已經成為公共安全的重要組成部分，社會各界也對我國藥品安全狀況日益關注。藥品安全問題不僅影響經濟發展，而且已經成為重大的社會問題和公共安全問題。［7］雖然我國目前的監管體系建設已形成一定規模，但是迄今為止我國尚無具體的方法和綜合評價指標評估藥品安全形勢。雖然以往評估藥品安全往往通過質量抽驗、不良事件發生例數和嚴重程度等統計數字進行說明描述，但這些統計結果相對于整個藥品研究、生產、經營、使用環境而言都顯得過于孤立，難以表明某一時期、某一范圍內的藥品監管工作整體形勢。而且，無論這些絕對數量如何變化，都不能改變公眾對藥品安全形勢的擔心。［8］

本研究基于前期研究結果［8-9］，從影響藥品安全的危險因素角度深入研究我國藥品安全相關問題，探討和建立我國藥品安全綜合評價指標，為進一步完善和推動我國藥品安全綜合評價工作提供參考。

1 資料與方法

藥品安全綜合評價涉及的內容十分繁雜，需要綜合考慮與藥品安全問題相關的諸多因素。文獻綜述方法可以系統總結影響我國藥品安全的危險因素，確定藥品安全綜合評價的組成要素及其層次和結構，并對每個組成要素進行定義并說明各部分及各層級之間的相互關系，從而提出藥品安全綜合評價的備選指標。［10-11］

文獻檢索資源涵蓋中文數據庫、英文數據庫、中文網站和英文網站。其中英文數據庫包括PubMed、American Society of Health-System Pharmacists（ASHP）、The Royal Society of Medicine（RSM）；中文數據庫包括中國期刊網全文專題數據庫、維普數據庫；中文網站包括國家食品藥品監督管理局（SFDA）、SFDA藥品評價中心、中國藥品生物制品檢定所、SFDA南方所、SFDA藥品認證管理中心；英文網站包括World Health Organization（WHO）、U.S.Food and Drug Administration（FDA）、Agency for Healthcare Research and Quality（AHRQ）、Institute of Medicine（IOM）、European Medicine Agency（EMEA）。

綜合評價備選指標提出以后，通過專家會議的方法討論和確定綜合評價指標。根據研究目的和專家會議法的要求［12-13］，選取了衛生政策、藥事管理和臨床合理用藥等方面的12名具有高級職稱，從事藥品安全相關領域工作10年以上的專家和學者，從指標的重要性、敏感性、可靠性、可操作性和可比性等方面對備選指標進行評價，并按照專家的意見和建議篩選、修訂、補充和完善藥品安全綜合評價指標。

對于文獻綜述和專家會議法仍無法確定的指標則進一步通過問卷法和訪談法進一步補充、篩選和確定。

2 結果

2.1 總結和提出綜合評價備選指標

采取文獻綜述方法，系統收集中文數據庫、英文數據庫、中文網站和英文網站的相關信息，經研究者系統整理和歸納后將藥品風險分為藥品研發風險、藥品生產風險、藥品經營風險、藥品使用風險、藥品監管風險和藥品保障風險。（1）藥品研發風險是由于上市前的動物實驗與臨床試驗設計不嚴謹、試驗結論失實和上市技術審批不嚴格等因素造成的。（2）藥品生產風險包括生產過程偏離規范、人員道德素養缺失、擅自變更工藝或物料、企業管理混亂等導致的產品質量缺陷。［14］（3）藥品經營風險是指藥品從生產領域到經營領域（醫院藥房和藥店）的傳遞過程中，因進貨途徑、儲存環境和出庫管理環節混亂而導致藥品質量改變。［15］（4）藥品使用風險是醫師、藥師或患者在用藥過程中產生的風險，包括意外風險和人為的用藥風險。［3］（5）藥品監管的風險包括監管體制、法制不健全，監管能力薄弱等。（6）藥品保障的風險包括藥品短缺、藥品儲備不足、可及性差和藥品價格偏高等。

基于影響我國藥品安全風險因素的研究結果，將我國藥品安全評價分為藥品研發安全評價、藥品生產安全評價、藥品經營安全評價、藥品使用安全評價和藥品保障安全評價五個方面。為了提高研究的針對性和可行性，結合我國目前藥品工作的實際情況和專家意見，暫不將藥品保障安全評價內容列入藥品安全評價的范疇。

結合文獻綜述的結果，研究者整理和歸納后得到藥品安全綜合評價的備選指標池供專家會議篩選和補充。綜合評價指標體系備選指標共包括藥品研發安全、藥品生產安全、藥品經營安全、藥品使用安全4個一級指標，可分解為26個二級指標，153個三級指標。

2.2 選擇和確認綜合評價指標

經過專家會議法的篩選、修訂和補充，確定了藥品安全綜合評價的一級、二級指標和部分三級指標。其中，一級指標包括藥品研發安全、藥品生產安全、藥品經營安全和藥品使用安全。二級指標包括藥品研發風險評價等13個指標（表1）。

表1 藥品安全綜合評價的一級和二級指標

其中，藥品生產和經營風險評價所涉及的三級指標最終沒有取得統一的結果。與會專家認為這部分三級指標涉及藥品生產質量管理規范（以下簡稱GMP）和藥品經營質量管理規范（以下簡稱GSP）檢查的內容，難以通過文獻綜述和專家會議的方式從GMP和GSP十分繁雜的檢查內容中檢查篩選和確定有針對性、可操作性強的核心指標。建議進一步征求藥品生產和經營領域與GMP和GSP相關人員的意見，以探索目前實際工作中能夠反映GMP和GSP檢查結果的核心內容，并據此建立敏感性和可操作性強的指標。通過深入訪談征求藥品生產和經營領域相關人員的意見，初步建立了藥品生產和經營風險評價相關的三級指標。其中，藥品生產風險評價分為質量風險過程評價、藥品風險管理水平和質量風險結果評價三個方面，分別包括13個、5個和4個三級指標；藥品經營風險評價分為質量風險過程評價、質量風險結果評價和假劣藥品風險評價三個方面，分別包括13個、4個和2個三級指標（表2）。

2.3 闡述和說明綜合評價指標

本研究參考國內外綜合評價以及影響我國藥品安全風險因素的研究結果，總結分析了我國藥品安全評價的主要內容，經專家論證后提出了我國藥品安全評價的框架，包括藥品研發安全評價、藥品生產安全評價、藥品經營安全評價和藥品使用安全評價四個方面?；诰C合評價框架的內容，利用文獻綜述、專家會議、定性訪談和問卷調查等多種方法收集、整理、篩選和補充藥品安全評價指標，提出了藥品安全綜合評價指標體系，共包括4個一級指標，13個二級指標，69個三級指標，具體指標如表2所示。

2.3.1 藥品研發安全評價指標

為保證藥品研發的安全、有效和質量可控，規范藥品注冊行為，原國家藥品監督管理局組織制定了《藥品注冊現場核查管理規定》（《管理規定》）。該規定將藥品注冊現場核查分為研制現場核查和生產現場檢查兩個部分。其中，藥品注冊研制現場核查，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。涵蓋了藥物臨床前研究現場核查、藥物臨床試驗現場核查和申報生產研制現場核查三個方面；藥品注冊生產現場檢查，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產工藝相符合的過程。包括新藥、生物制品、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、仿制藥、補充申請生產現場檢查和藥品注冊檢驗等方面內容。綜上可知，藥品注冊研制現場核查和藥品注冊生產現場檢查已經基本涵蓋了藥品研發風險評價的內容，可以作為藥品研發風險評價的主要內容。

表2 我國藥品安全綜合評價指標

續表

2.3.2 藥品生產安全評價指標

為了從不同角度反映藥品生產質量風險評價水平，本研究將藥品生產質量風險評價分為過程評價和結果評價。其中，GMP檢查的相關內容作為藥品生產質量風險過程評價的三級指標，而藥品生產部門藥品質量評價性抽驗的結果作為藥品生產質量風險結果評價的三級指標。

本研究參照國家藥品生產質量管理規范檢查（GMP檢查）評定標準的相關內容，并廣泛征求SFDA藥品認證部門和藥品生產企業質管部門的意見，選擇GMP檢查中客觀、重要和靈敏的項目作為評價指標。在此基礎上修訂評價指標的提法和要求，以達到強調檢查和評價過程真實、有效的目的。共提出13個三級指標。同時著重從兩個方面考察生產企業GMP的執行情況。一是真實性，即生產企業是否如實按照GMP認證的要求對企業進行管理。二是有效性，即考量生產企業執行GMP認證的效果如何?？梢圆扇‖F場抽查檢驗的方式，考評各個檢查項目的真實性和有效性。藥品安全并不意味著零風險，限于人類的認知水平和科技發展水平的限制，目前尚無法完全避免藥品生產過程中的風險。因此早期發現、評估和干預藥品風險，實現用藥收益最大化、風險最小化的目標就顯得尤為重要，為了體現藥品風險管理的重要意義，本研究引入藥品生產部門藥品風險管理水平的評價指標。根據專家定性訪談的結果和新版GMP的要求，列舉了影響藥品生產部門藥品風險管理水平的5個評價指標。

藥品生產部門藥品質量評價性抽驗是藥品監督管理部門為掌握、了解轄區內藥品質量總體水平與狀態而進行的抽查檢驗工作。［16］因此本研究采用評價性抽驗的結果反映藥品安全—藥品質量和狀態的總體水平。藥品質量評價性抽驗涉及藥品生產、經營和使用環節，抽驗藥品按照類別主要可分為化學藥品、中成藥、中藥材和生物制品幾種類型。為了充分反映不同環節中不同類型藥品的抽驗結果，本研究按照生產、經營和使用部門分類別設計評價性抽驗的指標。藥品生產部門藥品質量評價性抽驗共包括四個三級指標。

2.3.3 藥品經營安全評價指標

與藥品生產質量風險評價指標相同，本研究將藥品經營質量風險評價分為過程評價和結果評價。其中，GSP檢查的相關內容作為藥品經營質量風險過程評價的三級指標，而藥品經營部門藥品質量評價性抽驗的結果作為藥品經營質量風險結果評價的三級指標。GSP檢查將藥品經營企業分為藥品批發企業和藥品零售企業兩種類型。本研究在深入訪談的過程中發現藥品批發企業和零售企業在執行藥品經營質量管理規范時工作的重點和難點基本是一致的，為了減少評價指標設置的個數，本研究在廣泛征求SFDA藥品認證部門和藥品經營企業質管部門意見的基礎上，將其相同部分合并統一設置評價指標。本研究共提出13個三級指標，與生產安全評價一樣，著重從真實性和有效性兩個方面考察經營企業GSP的執行情況。

2.3.4 藥品使用安全評價指標

與藥品生產質量風險評價指標相同，本研究將藥品使用質量風險評價分為過程評價和結果評價。其中，藥品使用質量管理規范的相關內容作為過程評價的三級指標，而藥品使用部門藥品質量評價性抽驗的結果作為結果評價的三級指標。目前，SFDA沒有對藥品使用質量管理規范做出統一規定，部分省局為了規范藥品使用部門的藥品質量，制定了《藥品使用質量管理規范》。本研究在參照各省局制定的藥品使用質量管理規范條款和征求專家意見過程中，發現藥品倉儲條件是否合格是各方專家普遍關注的焦點，因此選取“藥品倉儲條件是否合格”作為評價藥品使用質量管理規范的指標。

“醫療機構合理用藥管理”的指標是在參考WHO促進合理用藥管理策略的基礎上，經過專家研討會結合中國的實際情況確定下來的；醫療機構合理用藥是反映藥品使用安全的重要方面，而醫療機構處方評價是衡量醫療機構合理用藥的重要參考，也是衡量醫療機構用藥風險評價的重要參考。本研究參照處方評價和“WHO監測和評價國家藥物狀況的操作包”中的合理用藥相關內容作為醫療機構用藥風險評價指標。

為了全面評價公眾用藥風險，本研究主要針對公眾用藥的安全認知、安全意識、安全行為和依從性的方面進行評價。公眾用藥風險評價的結果對于評價我國藥品安全狀況而言非常重要，但是我國目前這方面的調查研究工作并不多，建議在各個地區有計劃的實施公眾用藥風險情況的調查，調查結果可為了解公眾用藥實際情況，有針對性的對公眾開展合理用藥干預，提高總體合理用藥水平提供幫助。藥品不良反應情況可以通過藥品不良反應報告的情況而進行考量，目前藥品不良反應報告屬于被動報告模式，漏報的情況十分常見，報告率過低并不反應藥品安全形勢良好，而是監測工作不到位的表現。因此我們需要鼓勵責任單位報告不良反應，提高報告的質量，通過有效的監測工作，將藥品不良反應的發生限制在較少或者可接受的范圍內。因此，為反映藥品不良反應風險評價的結果，本研究主要選擇了能夠反應藥品安全形勢的群體性指標和主動監測的指標。

3 討論與建議

本研究選用文獻綜述的方法收集和整理綜合評價備選指標，然后采用專家會議法進一步篩選、修訂和補充藥品安全綜合評價指標。共包括4個一級指標，13個二級指標和69個三級指標。這些指標是經過與會專家的篩選、修訂、補充、完善以后，嚴格遵守專家意見確定的。隨著我國藥品安全監管形勢的變化和藥品監管手段的更新，尤其是新版GMP的施行，本研究所提出的指標需要進一步修改完善。

另外，本研究雖然初步構建了藥品安全的綜合評價指標體系，然而在研究過程中發現一些很重要的評價指標由于目前條件所限，不能搜集到原始數據。為了進一步完善藥品安全綜合評價指標體系，特提出以下政策建議:一是進一步加強收集和整理藥品質量管理規范檢查資料；二是分部門分類別統計藥品抽驗結果；三是逐步開展醫療機構合理用藥管理的檢查和信息整理；四是提高對醫療機構處方評價資料的整理和利用；五是逐步開展公眾合理用藥調查工作；六是穩步推動藥品不良反應哨點監測工作。

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The study for com prehensive evaluation indicators of drug safety in China

SHANG Peng-hui1，LIU Jia2，LIU Ji-tong3，JIANG Bin4，YANG Li3，YAN Jiang-ying5，XU Jia-qi5，QIU Qiong5，ZHAN Si-yan3
1.National Health and Family Planning Commission，Beijing 100044，China 2.Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100045，China 3.Peking University School of Public Health，Beijing 100191，China 4.Peking University School of Pharmaceutical Sciences，Beijing 100191，China 5.China Food and Drug Administration，Beijing 100053，China

Objective:To establish comprehensive evaluation indicators of drug safety in China.Methods:The research includes literature review，expert discussion，and qualitative interview methods.Results:This study analyzed themajor impact factors for drug safety and confirmed the major evaluation content by literature review.After being demonstrated by experts，we obtained a comprehensive evaluation frame about drug safety.With this evaluation frame，the evaluation indicatorswere collected，screened，supplied and ascertained by literature review，expertmeeting，qualitative interview，and questionnaire surveymethods.This study established a comprehensive evaluation indicator system for drug safety in China.This system consisted of four first-class indicators，13 second-class indicators，and 69 third-class indicators.Conclusion and Suggestion:To improve the evaluation indicator system，this paper recommended that collecting and collating information on pharmaceutical quality management standard inspection；sub-sector sub-category statistical drug testing results；gradual development ofmedical institutions to check rational drugmanagement and information collation；prescription evaluation ofmedical institutions to improve the collation of information and use；gradual development of public rational drug investigation；and steadily pushing sentinel surveillance of adverse drug reactionswork.

Drug safety；Comprehensive evaluation；Evaluation indicator

R951

A

10.3969／j.issn.1674-2982.2013.10.008

2013-05-28

2013-10-09

（編輯 劉 博）

尚鵬輝，男（1980年—），博士，主要研究方向為衛生經濟政策、藥物政策和藥品安全性評價。E-mail:shangph＠nhfpc.gov.cn

詹思延。E-mail:siyan-zhan＠bjmu.edu.cn