行業趨勢：無菌藥品凍干制劑生產整體解決方案

曾凡云 唐勇剛

（楚天科技股份有限公司 長沙 410600）

新版GMP的實施，關鍵在于增強企業藥品生產和質量管理保障能力，實現藥品生產質量的均一性和重現性，保障用藥安全。企業實施新版GMP，關鍵在于依據自身產品的工藝特性，進行有針對性地實施改造。

由于新版GMP對藥品生產企業的上游供應商沒有進行明確要求，而是由藥品生產企業自行選購供應商，并掌控實施GMP改造，這對藥企的要求與壓力明顯加大。事實上，多數藥品生產企業或多或少地存在著信息不對稱問題，通常選購不同檔次的供應商的產品來組合生產，導致GMP改造完成后，生產不配套、協調性差，認證過程中一般缺陷多，使藥品在生產過程中的無菌保障風險加大，沒有實現新版GMP改造的預期目的。作為藥企的上游供應商，楚天科技股份有限公司（以下簡稱“楚天科技”）積極響應、深入研究新版GMP，為藥企提供技術升級方案，為藥企新版GMP認證保駕護航。

1 無菌藥品凍干制劑生產設計的常見問題

無菌凍干制劑生產設備主要包括抗生素瓶洗烘灌塞聯動線、凍干機、自動進出料系統、軋蓋機、膠塞（鋁蓋）清洗機及配套的配液系統。有國外專家論證，以上設備在無菌藥品生產中，對無菌藥品保障水平可產生80%的風險。目前這些主要設備大多由藥品生產企業分開采購、自行組合，廠房設計如圖1所示。

圖1 聯動線與凍干系統組合方案

圖1所示總面積約700 m2，其中B級區面積126 m2。這種設計布局容易帶來以下問題：（1）人流與物流相互交叉，尤其是在B級區內，抗生素瓶洗烘灌塞聯動線采用直線式結構，灌裝加塞機前后兩側均為操作面，灌裝加塞機操作人員至少2名，B級操作人員需穿越固定式自動進出料軌道區域（A級區）進入灌裝加塞機后端進行操作，其產生微粒和微生物的風險很大。灌裝加塞機操作與維修均在B級區完成，其維修對B級區污染風險較大，并可能直接影響到環境監控。（2）操作區與維護區均在B級區內，維護對B級環境影響大，B級區域面積大，建造及運行成本高。（3）灌裝聯動線與凍干機之間物料傳輸交接點多，交叉污染的風險大。（4）客戶前期考察中，需分別對各個藥機設備供應商進行考察，增加考察成本，降低考察效率，且各個供應商設計理念和技術水平各有差異，造成需方選型時，其技術和工藝設計對接協調性差，加大了企業管理難度，增加了企業管理成本。（5）根據新版GMP附錄一第三條：無菌藥品生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行。特別是藥企在做無菌藥品培養基模擬灌裝的驗證確認和風險評估時，若存在重大缺陷，則各供應商往往會互相推責，導致藥企技術人員難以評判是哪個供應商出了問題，嚴重制約了藥企管理效率和效益。（6）在設計院的最終設計中，因藥企主要設備來自不同的供應商，加大了設計管理成本，比如其聯動生產協調性差，主要生產數據不能集成管理等。（7）藥企設備采購成本高。因來自不同的供應商，單體采購合同價值少，采購性價比低，導致藥企采購成本升高。（8）備件供應與售后服務由多個供應商負責，加大了備件供應與售后服務的管理成本。

2 無菌藥品凍干無菌制劑生產整體解決方案

在藥品生產過程中，提高產品質量的核心就是要控制生產環境中的懸浮粒子、微生物和熱原污染。其中，懸浮粒子主要源于生產過程中人員活動次數及公用設施設備系統、操作系統、工藝物料系統及設備或用具；微生物主要源于操作人員及室內空中微粒。因此，在項目設計與主要設備采購過程中，應盡量考慮減少人流與物流的活動次數，重點控制交叉污染是主要驗證指標。這就要求制藥企業必須提高裝備水平，針對藥品自身工藝的特性要求，采用整體解決方案，實現自動化、無菌化、標準化與集成化生產和管理。

楚天科技自2010年已組建國家級企業技術中心、博士后科研流動站協作研發中心、省級制藥裝備工程技術研究中心，并致力于制藥裝備整體解決方案的研究。在2010年初啟動凍干工藝系統整體解決方案項目后，經過三年多的研發試制，結合目前成熟應用的抗生素瓶洗烘灌軋聯動線，成功推出凍干制劑產品整體解決方案（如圖2所示），并得到成熟應用，極大地提高了藥品生產無菌保障水平，降低了生產質量控制風險，受到行業的廣泛認可。

圖2 聯動線與凍干系統整體方案

圖2總面積約590 m2，其中B級區面積88 m2。整體解決方案主要具有以下優勢：（1）人流與物流無交叉。在B級區內，抗生素瓶洗烘灌塞聯動線采用L型機型，灌裝加塞機采用入墻式結構、單側操作面，操作人員為1名，僅在B級區內操作活動，且活動量少，其產生微粒和微生物的風險很小。（2）操作區與維護區有效分開，灌裝加塞機操作在B級區完成，維修在D級區完成，避免了維護對B級環境的影響。同時合理利用B級區面積，車間建造成本和運行成本均相應減少。（3）灌裝聯動線與凍干機之間物料傳輸交接點小，交叉污染風險小。（4）藥品工藝需求設計和整體方案的設備設計與制作，均采用同一供應商。其聯動生產協調性好，提高了生產效率，降低了生產成本，主要生產數據可進行集成管理。（5）在對供應商考察當中，可由一家企業完成，可降低考察成本，節約人力資源成本。（6）在對培養基模擬灌裝與驗證中，可由一家企業進行驗證確認及風險評估，避免了多家提供設備企業互相扯皮之現象，降低了管理成本，提高了經濟效益。（7）在進行項目前期設計當中，可由一家企業與設計院對接，減少了技術對接中的差錯，降低了整體技術方案的差錯概率。（8）主要核心設備集中于一家企業采購，采購成本低，性價比好，避免了與多家供應商的商務洽談，降低了采購成本。（9）備件供應與售后服務由一家企業來承擔，有利于企業備件供應與售后服務集中管理，還可與供方簽訂備件供應與售后服務打包式協議。既讓專業的人做好專業的事，又降低了生產成本及以后的運行管理費用。

3 總結

綜上所述，采用圖2中的整體解決方案優勢明顯，大大提高了藥品生產無菌保障水平，降低了生產質量控制風險，可實現合理有效的改造投入與運行成本控制。當然，還可根據藥廠工藝布局的不同，采用各種布置方案予以解決。

隨著人們對用藥安全意識的不斷增強，新版GMP標準的不斷深入實施，對藥品生產企業的質量管理水平要求也將越來越高，越來越完善。依據藥品生產工藝需求來提供整體解決方案，這將是行業發展的必然趨勢，也對藥企提高整體管理水平具有深遠戰略意義。