低溫療法在新生兒疾病的應用進展

李 瑋，袁岳沙 （長江大學臨床醫學院，湖北 荊州434000）

臨床低溫治療的應用和研究由來已久，根據低溫的程度，國際上一般將降溫至33～35℃定義為淺低溫，28～33℃為中度低溫，17～27℃為深度低溫，2～16℃為超深低溫，前二者合稱為亞低溫。研究表明，溫度每降低1℃，腦組織代謝率降低6%～7%。低溫已廣泛應用于心外科和神經外科手術中，并有較好的腦保護作用，但體溫低于28℃時，常誘發心律失常、凝血障礙等嚴重并發癥。因此從80年代起，已很少采用深低溫。80年代末，研究發現腦溫下降2～3℃ （亞低溫）對缺血性腦損傷也有保護作用，且無深低溫所致的各種并發癥，使低溫治療重新引起人們的興趣。近幾年，國外率先開始使用亞低溫 （30～35℃）治療腦缺血、腦缺氧和腦出血病人，發現低溫 （32.5～35℃）療法可降低重型顱腦外傷患者的顱內壓和腦卒中患者的病死率，取得了令人囑目的研究成果。近年來，亞低溫療法對缺氧缺血性腦損傷的顯著保護作用已經引起國內外學者關注，并在兒科領域的應用也越來越多，其主要適應證包括新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）、壞死性小腸結腸炎、心肺復蘇后、顱腦創傷等。而對于早產兒，這些方面的研究則較少。現就低溫療法在足月兒及早產兒疾病的應用及需要解決的問題做一綜述。

1 低溫療法的治療機制

目前，低溫療法的作用機制尚不十分明確。有研究表明亞低溫可通過阻斷級聯反應，抑制細胞凋亡，從而減少顱腦損傷范圍［1］。具體來說可能與下述機制有關：①低溫可降低腦對葡萄糖和氧的代謝速率，減少缺血期三磷酸腺苷 （ATP）丟失和乳酸堆積，降低氧需、氧耗，改善腦組織的供氧關系，減少腦血流量，降低顱內壓［2］。②低溫抑制花生四烯酸經環氧化酶途徑代謝及血栓素A2的產生，調整腦內前列腺素及血栓素A2間的平衡，從而改善腦再灌注微循環，阻斷或延遲繼發性能量衰竭。③低溫可抑制腦內谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸等興奮性神經遞質的釋放及其對神經元受體介導的興奮性毒性作用，并可緩解鈣離子等異常轉移，抑制鈣離子超載及其激活的破壞性酶反應［3］。④大量動物實驗表明，低溫療法能減少丙二醛的產生，防止脂質過氧化。同時低溫可減少可溶性細胞間粘液分子－1（sICAM）、粘附因子及趨化因子的表達，從而減輕炎癥反應，減少組織損傷。但也有報告表明低溫療法的神經保護作用與增加TNF－a、IL－11濃度有關［4］。亞低溫還可通過調控p53、Bcl2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相關基因的表達，抑制細胞凋亡達到神經保護作用。⑤其他：亞低溫還可保護血腦屏障，減輕腦水腫；改變遺傳信息的傳遞，促進蛋白質合成的恢復；減少腦細胞結構蛋白的破壞，促進腦細胞結構和功能恢復；減輕彌漫性軸索損傷。

2 低溫療法的實施措施

目前新生兒降溫方式主要有3種：選擇性頭部降溫、全身降溫和頭部降溫聯合輕度全身降溫。3種方法均有報道，哪種方法更佳仍存在爭議。選擇性降低腦部溫度，既避免了全身降溫導致硬腫癥的發生，又可達到保護腦細胞的目的，其腦保護作用可能與降低ET－l及NSE水平有關。但要降低深部皮質和丘腦溫度2～3℃，則腦表面溫度可能需要降低10℃左右。因此選擇性頭部降溫能否有效降低深部腦組織溫度，達到與全身性亞低溫同等的神經保護作用尚有爭議。

全身降溫可利用被動冷卻法或冰毯機使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經濟方便，便于行EEGs檢查，較易使腦部溫度降低至目標溫度，但由于腦內溫度梯度消失而可能存在較多潛在性不良反應。

頭部低溫聯合輕度全身低溫，即頭部低溫通過低溫帽獲得，同時應用遠紅外線控制全身降溫程度。這樣既可降低大腦深部溫度 （33～34℃），又不至全身溫度過低 （34～35℃），目前認為此法為比較理想的降溫方法。

3 低溫療法在足月兒及早產兒疾病中的應用

3.1 新生兒窒息的低溫治療

新生兒窒息是出生后最常見的緊急情況，必須積極搶救和正確處理，以降低新生兒死亡率及預防遠期后遺癥。在臨床上對新生兒窒息復蘇后的治療主要強調支持療法，而很少針對預防或阻止窒息后神經毒性級聯反應的治療。低溫療法最早于上世紀50年代用于新生兒窒息，如今已有大量臨床試驗證據表明，治療性低溫確實可有效地減輕窒息后的再次神經系統損傷，顯著改善新生兒窒息的預后。1824年Edwards提出治療性低溫可能對圍生期窒息有潛在性益處。1962年Westin等證實對圍生期窒息的新生小貓施以低溫療法可以延長其死亡時間。然而1976年Oates和Harvey發現治療性低溫對于圍生期窒息的小兔并無明顯作用，并且由于寒冷應激對于早產兒存在不良影響，這使得研究人員不再對低溫治療圍生期腦損傷感興趣。直至1987年Busto等在成年老鼠上做實驗，重新引入了亞低溫這一概念。當時，治療性低溫被列為溺水或急性腦病綜合征的兒童重癥監護的標準護理項目之一。1993年Yager等使出生后7天的Rice／Vannucci小鼠模型短期內吸入少許FiO2，然后結扎單側頸動脈，從而造成單側缺血缺氧性腦損傷，隨后予以低溫療法，發現亞低溫可以減輕缺血后腦損傷。1996年Mansfield等通過在出生后21d的自由落體小鼠損傷模型上做實驗發現亞低溫可以減輕腦水腫。但Yager和Mansfield的試驗均未發現亞低溫能改善損傷后的長期預后。而2005年Ohmura等發現為期72h的低溫治療可對Rice／Vannucci小鼠產生永久性保護作用，這些研究結果的差異可能與低溫治療的維持時間有關。2005年Fink等在出生后17d的受傷小鼠模型上做實驗，證實治療性低溫對于缺氧型心跳呼吸停止后腦死亡亦有益處，這些研究同時發現治療性低溫可以改善認知功能［5］。低溫療法治療新生兒窒息已有很長的一段歷史，但這一領域仍需更深入的研究，在新生兒窒息、心跳驟停、神經系統損傷方面，低溫療法還有更廣的運用前景。

3.2 新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）的低溫治療

低溫治療HIE是指各種圍產期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停所致的胎兒或新生兒腦損傷，是導致新生兒死亡和發生后遺癥的重要原因之一。經過多年的臨床實驗研究，低溫療法已經廣泛用于HIE的臨床治療，并成為HIE最有潛能的治療手段之一。2008年湯亞南等［6］檢索了截止2006年降低腦部溫度至34℃，隨訪≥12個月的4項隨機對照試驗，并采用薈萃分析方法在國內首次評估了亞低溫對HIE的保護作用。2009年孫金嶠等［7］檢索了截止2009年2月前發表的HIE相關文獻，對滿足納入標準的9項有關亞低溫治療HIE的隨機對照試驗 （16篇文獻）進行薈萃分析。同時對病死率、嚴重神經系統發育障礙 （腦癱、發育遲緩、失明和聽力損害）發生率和不良反應發生率進行定性和定量評估。結果顯示亞低溫組與對照組相比病死率顯著降低，隨訪至18月齡時嚴重神經系統發育障礙發生率明顯降低，腦癱發生率明顯降低；發育遲緩、聽力損害、失明發生率差異無統計學意義；不良反應如竇性心動過緩和血小板減少發生率升高；需要治療的心律失常、凝血功能異常、膿毒癥和驚厥等并發癥的發生率差異無統計學意義。這兩份報告均證實亞低溫可降低HIE患兒的病死率，改善神經系統發育障礙，且具有較好的安全性。

目前，低溫治療HIE的大型臨床試驗對象均為胎齡≥36周的嬰兒［8］。而ICE試驗［9］和Eicher試驗的研究對象包括胎齡≥35周的嬰兒。曾有1例胎齡僅34周的嬰兒接受了降溫療法，并在其18個月時恢復正常［10］。根據近期牛津學院 （VON）腦病登記結果顯示：2.4%接受低溫療法的嬰兒胎齡小于36周［11］。迄今為止還沒有關于早產兒和遠期預后的特定亞組分析。對于患有HIE的小于36周胎齡兒，運用聯合試驗資料和／或觀測資料來進行獨立研究原始數據薈萃分析可能會掩蓋在最初6h內低體溫療法的安全性和療效。目前有1項試驗可行性研究正在檢測在出生6h內運用Olympic冷帽降溫治療胎齡為32～35周的HIE患兒的可行性。應用指標包括出生6h后已行插管術的嬰兒，并至少具備1項HIE診斷標準：出生時有重度窒息，指1、5min或10minApgar評分≤3分，出生時臍動脈血氣pH≤7.00，剩余堿＞15或延續到出生后10min仍需復蘇。此外還需檢查這些患兒是否有肌張力減低、昏睡、驚厥等新生兒缺血缺氧性腦病的癥狀。患有輕度HIE、難以存活、有頭顱外傷、腦室內出血、體質量低于同胎齡兒平均出生體質量的第5個百分位點或有肛門閉鎖者應排除在外，并于6個月、1、2歲時對患兒進行隨訪。分娩后所有新生兒都有寒冷應激風險，且早產兒體溫更易發生波動，因此對于早產兒更應權衡低溫療法的安全性和可行性［12］。Gunn等［13］指出，對于低溫治療早產兒疾病這一課題，需要進一步設計合理的安全性研究以及大型的隨機對照試驗。

3.3 壞死性小腸結腸炎 （NEC）的低溫治療

NEC是一種可由多因素綜合造成的嚴重獲得性胃腸功能障礙，主要影響早產兒。NEC的死亡率及發病率均較高，可并發敗血癥、凝血功能障礙，從而可導致多器官功能障礙，也可因為腹脹引起呼吸困難。雖然曾在亞低溫小豬動物模型身上發現過腸缺血損傷，但也有大量報告顯示在其它動物模型上低溫是有利的［14］。有報告顯示，低溫可以減少NEC小鼠的粘膜損傷，這與減少高能磷酸鹽的損耗和乳酸鹽產生有關。亞低溫還能降低NEC小鼠體內髓過氧化物酶的產生。對NEC的進一步研究表明，低體溫可減少丙二醛的產生，減少脂質過氧化。在同一動物模型的另一個研究表明低體溫可以減少可溶性細胞間粘液分子－1（sICAM）的產生，暗示低溫可減少組織損傷。對于進行剖腹術的壞死性小腸結腸炎小鼠，亞低溫并不影響其能量代謝。并且研究發現32～33.0℃的亞低溫可以減少腸缺血再灌注動物模型的腸道損傷及其它臟器的功能障礙［14］。腸道損傷的動物研究提示在再灌注階段予以低溫療法能減少髓過氧化物酶，從而減輕氧化損傷并阻止嗜中性粒細胞浸潤，此外還可以降低能量代謝。一項前瞻性研究將15名新生兒分為3組，每組5人，在復溫至37℃前48h將每組成員分別降溫至中性溫度35.0、34.5、33.5℃，這項研究評估了亞低溫治療早產兒NEC合并至少3個器官衰竭的安全性和可行性。另外10名未經降溫治療的患NEC合并多器官功能障礙的新生兒作為對照組［15］。研究對象須為3～66d的嬰兒，且其胎齡介于24～39周，出生體質量介于0.6～2.4kg。根據作者報告，在研究過程中沒有1個患兒出現明顯癥狀或副作用［15］。根據降溫組患兒的血栓彈性圖可以估計，降溫組的凝血時間更長、凝血速度更慢、凝血塊強度降低。實驗組中有兩名患兒死亡，在對照組中有3名患兒死亡，這結果與之前所報告的NEC的高死亡率相比是令人滿意的，研究人員總結到：對患NEC的早產兒施行長達48h的亞低溫似乎既安全又可行。現已開始進一步檢驗亞低溫治療NEC的安全性及有效性分析。

4 有待解決的問題

低溫療法療效與病情嚴重程度、低溫開始實施時間、低溫維持時間、以及降溫幅度等因素有關。低溫療法除腦保護作用外，同時對心臟及腎臟也有保護作用［16］。目前亞低溫作為改善神經學預后的有效治療措施還只是通過了隨機臨床試驗的驗證，在足月兒及早產兒疾病的治療還有許多難題需要解決。

4.1 實施低溫的最佳方法

目前新生兒降溫方法主要有選擇性頭部降溫和全身降溫［17］。臨床試驗表明兩種降溫方法對死亡率和傷殘率的影響相似，但并沒有大型的隨機試驗來比較兩種方法。選擇性頭部亞低溫療法可以用冰帽使局部溫度達低于30℃，并用輻射性加熱儀維持直腸溫度為33.5～34.5℃。但該系統既昂貴又費人力，還可能會導致頭皮水腫或損傷皮膚，且較難維持直腸溫度，不便于做EEGs檢查。全身降溫方法可利用被動冷卻法或冰毯機使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經濟方便，便于行EEGs檢查。因此醫院更常使用全身降溫法［18］。據調查目前的臨床試驗研究中有65%使用全身降溫法，35%采取選擇性頭部降溫，10%則同時采取兩種降溫方法。但近年來，研究顯示RhinoChill鼻內冷卻裝置能安全有效地降低大腦及核心溫度，使得頭部局部降溫再次受到研究人員關注［19］。

4.2 低溫治療應從何時開始

已有臨床研究資料顯示，腦損傷的低溫治療開始越早，效果越好。在羊、豬和大鼠的實驗中均發現，嚴重缺氧缺血后6h內開始實施低溫最有效［20］。雖也有報告顯示在缺血缺氧12h后實施低溫療法仍有神經保護性作用，但其療效尚不肯定。

4.3 低溫治療應持續多久

亞低溫療法的應用時間尚無統一規定，取決于患者的多方面因素，比如患者的腦水腫情況、腦損傷程度、顱內壓增高持續時間以及下丘腦損傷程度等［21］。多數報道認為亞低溫維持12～24h，其遠期預后較好。但也有報告顯示，若開始實施低溫較晚或者低溫較淺，則需維持低溫治療長達72h。

4.4 如何進行安全復溫

目前雖就復溫速度還未達統一標準，但大量臨床試驗表明緩慢復溫更安全，大概每1～4h復溫0.5℃［22］。復溫速度過快對顱內高壓患者非常有害，已有研究報告指出不恰當的復溫有使腦病和癲癇加重的風險。至于更為安全的復溫方法和速度則需進一步的臨床實驗研究。

4.5 低溫療法是否安全

據報道，亞低溫相對較安全，沒有嚴重的副作用。其主要影響為可能導致輕度低血壓、心率減慢、心律失常、輕度血小板減少、硬皮癥等，但總的來說其保護性作用大于副作用。

總之，低溫療法的神經保護性作用已逐漸受到國內外專家的關注，現已作為HIE、新生兒窒息等的重要治療手段之一。而低溫療法其他的臨床運用包括治療早產兒腦病等，也很有發展前景。在未來階段的研究實驗中，研究人員均應密切監測低溫療法的安全性及可行性。