妊娠期急性脂肪肝的診療進展

徐 超，吳宏安 （長江大學臨床醫學院 荊州市第一人民醫院消化內科，湖北 荊州434000）

妊娠期急性脂肪肝 （AFLP）是一種罕見的、潛在致命的妊娠期并發癥，一般發生在孕晚期或產后早期，據統計平均妊娠周數為35．2周，確切的發病機制尚不清楚，但這種疾病已被證實與一種脂肪酸在胎兒代謝異常有關。有文獻統計AFLP病死率為1／7000～1／160000［1］。AFLP起病急，發展迅速，早期診斷很重要。但早期診斷有時很困難，因為該病的癥狀體征與很多妊娠期疾病相似，如先兆子癇伴肝炎、妊娠期病毒性肝炎。詳細地詢問病史和體格檢查，結合實驗室和影像學檢查結果仍然是正確診斷的依據［2］。

1 臨床表現

起病初期表現為全身乏力、惡心、嘔吐、厭食、黃疸和腹痛，后1周內出現黃疸進行性加深，常不伴瘙癢。腹痛的部位可局限于右上腹，也可以呈全腹彌散性。常伴有腎臟受損的表現如有高血壓、蛋白尿、水腫等，一般不伴發熱，如不立即分娩則病情繼續進展，出現凝血功能障礙、意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、低血糖、尿少、無尿和腎功能衰竭等。

妊娠期急性脂肪肝具有以下臨床特點：①起病初期可有急性劇烈上腹部疼痛，查淀粉酶有時增高，表現酷似急性胰腺炎，但通過CT等檢查很容易鑒別。②雖然黃疸很重，血清直接膽紅素明顯增高，但尿膽紅素常陰性，此現象也可見于急性重型肝炎，但是后者尿膽紅素常陽性。③常于肝功能衰竭出現前出現腎功能損害，ALT升高及出血。④AFLP時死產、死胎、早產及產后出血多見。少數病人還可出現胰腺炎和低蛋白血癥。

2 實驗室與特殊檢查

妊娠期急性脂肪肝的實驗室檢查以直接膽紅素升高為主，尿膽紅素陰性，而血膽紅素升高是該病主要的診斷依據。超聲檢查：呈典型脂肪肝波型。CT檢查：顯示大片肝密度降低區，CT值可降至正常限值的一半。肝活檢：對肝活檢組織進行冰凍切片并進行特異脂肪染色，是診斷妊娠期急性脂肪肝的金標準。

3 診 斷

妊娠期急性脂肪肝是妊娠期較少見的一種脂質代謝紊亂性疾病，多見于妊娠晚期，起病急劇，變化急速，表現為多器官的急性損害，腦、腎、胰、心等器官均有脂肪變性，以肝臟最嚴重。臨床迅速出現急性肝功能衰竭、黃疸、高血氨癥及肝性腦病，同時也出現胰腺炎、腎功能衰竭及彌漫性血管內凝血等。母體及胎兒預后均差，多在病后數天死亡，病死率高達90%以上。實驗室檢查可見血淀粉酶升高；雖黃疸明顯，但尿膽原及尿膽素均陰性，但是尿膽素陽性也不能排除，球蛋白及丙種球蛋白均不增加，無病毒血清學特異標志等。肝臟B超呈典型脂肪肝波型；肝活檢病理為肝細胞微脂滴性脂肪變性［3］。

早期診斷對于該病有重要的意義。Yucesoy等認為早期明確診斷、及時終止妊娠、支持治療可以顯著地提高母子的預后。延誤診斷可以導致肝衰竭的發展，甚至會發生DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭［4］。

Castro等對28例AFLP分析發現，初期表現是孕37周出現全身乏力、惡心、嘔吐和腹痛等前驅癥狀。進一步診斷則依賴于包括凝血功能異常，肝、腎功能異常的實驗室檢查。作者還對28例患者進行了影像學分析發現，11例應用超聲檢測，其中3例表現為肝臟脂肪浸潤，CT掃描的10例中有5例為脂肪肝，磁共振成像 （MRI）的5例中則均無脂肪肝表現。對CT掃描表現為脂肪肝的患者行B超檢查示3例沒有脂肪肝證據［5］。

因此作者認為影像學在AFLP的診斷中的作用有限。Ibdsh在2006年的研究也得出了同樣的結論。肝活檢被認為是診斷AFLP的金標準，因為其為有創檢查，可能導致出血不止而危及生命，且臨床上得到結果的時間較長，會延誤治療時機，所以臨床上很少應用。由此可見，早期診斷主要依靠臨床表現及實驗室檢查等方法，通過臨床表現，實驗室對肝腎功能、凝血功能檢查，結合超聲影像學等方法進行早期診斷。肝活檢雖可作為該病的金標準，但其有創性阻礙了它在臨床上的應用［6］。

4 鑒別診斷

4．1 急性重癥病毒性肝炎

急性重癥病毒性肝炎臨床上與妊娠期急性脂肪肝的表現十分相似，應特別注意鑒別。急性重癥病毒性肝炎的血清免疫學檢查均為陽性而且谷丙轉氨酶極度升高，一般＞1000U／L；尿膽紅素均為陽性。肝組織學檢查見肝細胞廣泛、大片狀橋接壞死，肝小葉結構破壞，有時可見假小葉形成等肝硬化的相關表現。

4．2 妊娠期肝內膽汁淤積癥 （ICP）

ICP表現為轉氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高、瘙癢；而AFLP無瘙癢和膽汁酸的升高。盡管有時兩者在臨床上鑒別十分困難，但兩者的最終處理結果均是加強監護和盡早終止妊娠，所以臨床鑒別不是主要矛盾［7-8］。

5 治 療

AFLP的治療原則是明確診斷后迅速終止妊娠，最大限度的支持治療及多學科協作治療。其中，早期診斷，及時終止妊娠，消除病因是挽救母嬰生命的關鍵［9］。

妊娠期急性脂肪肝結束分娩時期的早晚與本病的預后關系十分密切。Aso最近通過病案報告指出盡快終止妊娠是AFLP患者改變生存卒和死亡率的重要因素，他指出一旦診斷成立應立即終止妊娠。目前對于終止妊娠的方式，沒有相關妊娠方式的隨機對照及系統評價的研究［10］。大部分專家認為，自然分娩時間較長，孕婦消耗大，可加重肝臟、腎臟負擔，加之AFLP的患者合并DIC、肝腎功能異常，產道的成熟條件、耐受力較差，自然分娩可迅速加重病情，產后可發生子宮收縮乏力，出血風險大；且胎兒情況較差，對產道壓力耐受力下降，經陰道分娩導致胎兒窘迫、死胎等情況的發生明顯增多。衛薔等對11例AFLP患者的分娩方式總結分析顯示，11例患者中剖宮產死亡率為16．2%，經陰道分娩死亡率為48．1%，陰道分娩死亡率高于剖官產組。同時，剖宮產組圍生兒死亡率為10．6%，經陰道分娩圍生兒死亡率為26．5%，陰道分娩組圍生兒死亡率高于剖官產組。建議假如短期內不能經陰道分娩者，應盡快采用剖宮產終止妊娠［11］。陰道分娩只適用于官頸條件成熟、胎兒較小、已臨產、估量短期內能經陰道分娩者。對于患者妊娠后并發癥，AFIP的分娩方式通常首選剖宮產，因剖宮產時間短，能最大限度縮短產程，有利于及時終止病情的發展。剖官產雖然不能完全避免產后出血，但可改善孕婦及胎兒預后，并且對于產后出血可能的患者應行子宮全切術。對于終止妊娠的時機選擇，楊俊紅等分析了17例患者，認為終止虹娠的最佳時機為確診后24～48h內，越早越能減少并發癥的發生，繼續妊娠對孕婦預后有嚴重影響，同時認為終止妊娠的方法首選剖宮產。Hou報道2例患者黃疸，轉氨酶升高，白細胞計數增多，肝性腦病及彌散性血管內凝血，經過肝活檢確診后，立即行剖富產，患者狀況得到了明顯改善。因此也證實了一旦AFIP診斷成立，應立即行剖宮產來改善母親及新生兒的生存狀況。Korula也指出立即采用剖宮產終止妊娠在治療AFLP中能夠取得成功［12-14］。推薦意見：診斷一旦確定，立即進行剖官產終止妊娠可改善該病的預后。

人工肝支持系統簡稱人工肝，是一種能夠模擬或代替正常肝臟部分或全部功能的生物性裝置。由于AFLP的主要病理變化是肝細胞急性壞死導致的肝功能障礙，而肝細胞本身具有強大的再生能力，因此使用人工肝及時、暫時替代肝臟，可為肝細胞的再生贏得時間，增大患者存活的可能性。目前對重癥AFLP患者除了盡早診斷并終止妊娠、內科綜合治療外，人工肝支持治療同樣發揮著重要作用。Wang等在2例AFLP治療的病例報告中指出人工肝是治療該病的一種非常有效的方法。經過人工肝治療盾可為機體提供一個穩定的內環境，有利于器官功能的恢復。在中國，人工肝還可作為最終肝移植的一種過度措施，它能夠很大程度提高僅用藥物治療的終末期肝炎患者的生存率 （73．9%vs 7．2%），保護肝臟直到進行肝臟移植。目前國內外大量的研究都指出人工肝是一種較有效的、相對安全的治療AFLP伴肝衰竭，甚至發展成DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭的手段。人工肝治療包括血漿置換、血液濾過等技術［15］。它可以選擇性地吸附清除白蛋白代謝終產物。對經過終止妊娠、對癥支持治療，病情繼續惡化，出現肝腎功能障礙的患者可以采用。人工肝治療AFLP時引起的副作用主要是在放置導管時穿刺中出現，可能因為穿刺不順利造成血管損傷或拔管后導致局部出血。其次可能是在行血漿置換時引起的過敏、溶血等并發癥，如低血鈉癥和堿血癥等。聯合治療中可能導致電解質紊亂。因此在行人工肝治療AFLP時，應選擇具有豐富穿刺經驗的醫護人員進行，避免相關的不良反應的發生［16-17］。

大部分專家學者認為，AFLP患者中的肝臟損傷是一種 “可逆肝臟衰竭”。它的特點是線粒體微泡脂肪變，這是一種可逆的、能夠完整轉變為正常的疾病。但是有些患者在終止妊娠及支持治療后，病情仍然惡化，對于不可逆的肝損傷建議進行肝移植。Ockner等［18］報道了1例患者，在經過剖宮產及支持治療后，患者出現了肝腎衰竭、肝性腦病、DIC、胰腺炎等并發癥。行原位肝移植后病情好轉，因此認為原位肝移植適用于經過終止妊娠、積極支持治療，肝衰竭仍沒有可逆轉征象的合并暴發性肝衰竭的AFLP患者。Luzar等也報道了1例感染致命的HSV2型患者發生AFLP，通過肝移植治療成功的案例。Westbrook等回顧了進行肝移植手術的6例AFLP患者，其中3例患者出現了HELLP綜合征，1例繼發性出血性肝炎進展為產后出血，1例先兆子癇肝病，1例無并發癥。結果3例取得了成功，表明肝移植在特殊情況下即出現不可逆性肝損傷時進行，手術后效果比較滿意。通過證據檢索未發現肝移植的副作用。可見，肝移植為AFLP的治療提供了一個新酌方案，對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植［19］。推薦意見：對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植。

6 預 后

相關資料表明大部分孕婦終止妊娠后癥狀迅速改善，未表現出明顯的后遺癥。

AFLP仍有復發的風險，文獻 ［20］報道對于HADHA基因突變或HADHA基因是雜合子的經產婦再次妊娠復發率為25%。這個數據遠遠低于真實的情況，因為大部分發生過AFLP的患者都避免再次妊娠。Bacq等報道了1例27歲的AFLP患者在第1次妊娠6年后，再次妊娠時又出現AFLP。經過對HADHA基因的檢驗沒有發現突變，因此認為對于HADHA基因突變陰性者也要避免再次妊娠。因此對于發生過AFLP的患者應避免再次妊娠，特別是對于HADHA存在缺陷的患者，即使想再次妊娠也要密切觀察早期癥狀［21］。推薦意見：該病有復發的可能，應避免再次妊娠。

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