對氨基水楊酸鈉腸溶片生產工藝與質量研究

范友宏 陸怡雯 魏杰

（上海信誼藥廠有限公司 上海 201206）

對氨基水楊酸鈉是二線抗結核藥物，用于治療結核分支桿菌所致的肺及肺外結核病。臨床上常與磷霉素和異煙肼合用，能延緩結核分枝桿菌對前兩者耐藥性的產生[1]。由于對氨基水楊酸鈉對胃刺激較大，一般都制成腸溶衣片，國內也曾有制成對氨基水楊酸鈉口服結腸定位包衣片的相關報道，但也僅僅處于研發階段[2]；另有一些文獻就對氨基水楊酸鈉不穩定性、貯存期變色等現象進行了探討[3-4]。國外文獻[5]中也提到對氨基水楊酸鈉腸溶衣的包衣工藝、使用的包衣液處方等，但其主要針對顆粒劑型。

本公司采用包腸溶衣后再包糖衣，原生產工藝存在缺陷：片芯硬度不足，包衣時常發生破邊，裂片現象；成品在有效期內會發生釋放度酸液2 h裂解、崩解或軟化現象，導致產品效期內不合格。本研究旨在改進片芯和腸溶包衣工藝，確保效期內產品質量。

1 材料與設備

1.1 材料

對氨基水楊酸鈉原料（北京太洋藥業有限公司）；預膠化淀粉、硬脂酸鎂（湖州展望藥業有限公司）；糊精、淀粉（嘉興市白浪淀粉制品有限公司）；胃溶型薄膜包衣預混劑(HGW7591118)和腸溶型薄膜包衣預混劑(HER5681602、HER5681566)（上海浦力膜制劑輔料有限公司）；95%乙醇（太倉新太酒精有限公司）。

1.2 儀器與設備

LM-50攪拌制粒機（瑞安市林敏機械制造廠）；FL-5沸騰制粒機（上海華發制藥機械成套發展有限公司）；ZP-19沖旋轉式壓片機（上海天和制藥機械有限公司）；BGB-10F高效包衣機（浙江小倫制藥機器有限公司）；YPD-300C型硬度儀（上海黃海藥檢儀器廠），CJY-300B片劑脆碎度監測儀（上海黃海藥檢儀器廠）LB-812A型崩解儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）。

2 片芯工藝研究

2.1 原生產處方和工藝

片芯處方組成（%）：對氨基水楊酸鈉92.64、糊精5.21、淀粉0.67，硬脂酸鎂1.48。

工藝：10%淀粉漿制成軟材，14目尼龍篩制濕顆粒，50～65 ℃烘干，經12目干整粒后與硬脂酸鎂混合，φ12.00 mm深糖衣沖壓片。該工藝生產的對氨基水楊酸鈉片芯存在如下問題：①采用φ12.00 mm深糖衣沖壓片，片芯邊緣較薄，在包腸溶衣、和開始包糖衣時易出現邊緣破損，腸溶衣破裂，影響產品質量[6]。②對氨基水楊酸鈉占整個制粒處方量的90%以上，由于其本身無黏性，可壓性差，壓成的片芯硬度為3～5 kg、脆碎度0.8%左右，增加壓力會出現裂片等現象。

2.2 方法與結果

主要工藝操作：將制備軟材的物料放入LM-50攪拌制粒機內，以200 r/min低速干混2.5 min后，保持此攪拌轉速，在1 min內將漿液加入，開啟切割刀1 200 r/min運轉繼續制粒4～5 min，出料，用14目尼龍篩制濕顆粒，然后物料在FL-5沸騰制粒機中50 ℃沸騰干燥2 min，干燥后的顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片4 000片。

為提高片芯硬度，改善可壓性，解決片芯存在的問題，進行了如下片芯工藝篩選研究。

1）片型、片徑對片芯質量的影響 工藝處方不變，取10%淀粉漿152 g按上述工藝制粒，將φ12.00 mm深糖衣沖改為φ11.5 mm淺弧圓沖壓片， 這項改變可增加片芯及其邊緣厚度[從≤1.5 mm增加到（4.0±0.5）mm]，包衣時片芯邊緣不易破壞，硬度也有所提高（從4.0～6.0 kg提高到5.5～8.0 kg），但由于淺弧圓沖相比深糖衣沖片芯不易壓緊，導致脆碎度上升（從0.5%上升到0.8%），試驗未取得預期效果，需作進一步的研究[7]（以下試驗皆用φ11.5 mm的淺弧圓沖壓片）。

2）黏合劑對片芯質量的影響 處方不變，取糊精和淀粉分別制成不同濃度的淀粉-糊精混合漿同法制粒3批，壓制的片芯邊緣厚度（4.0±0.5）mm，用10%淀粉-5%糊精混合漿152 g制備的片芯脆碎度為1%，硬度為7～9 kg，而用10%淀粉-10%糊精混合漿125 g和118 g分別制備的片芯脆碎度皆為1.1%，硬度5～10 kg。結果表明，漿液濃度提高，可以增加黏合劑黏性，硬度有小幅增加，而在同一漿液濃度下增加漿量對硬度和脆碎度沒有影響；淀粉-糊精混合漿比10%的淀粉漿稀，制成的干顆粒70%能通過60目，顆粒偏細，是導致脆碎度上升的直接原因。因此，不同黏合劑的配比和用量試驗同樣未能達到預期效果。

3）乳糖對片芯質量的影響 處方改變，加入4.5%片芯重量的乳糖，用10%淀粉漿和10%淀粉-10%糊精分別制備樣品，壓成的片芯邊緣厚度（4.0±0.5）mm，脆碎度分別為0.8%、0.7%，硬度都在4～5 kg范圍內。結果表明，采用增加乳糖、使用不同黏合劑制粒，壓成的片芯硬度無明顯提高，脆碎度雖有改善，但仍偏高，會給產品質量帶來隱患。該項試驗也未能達到預期效果。

4）預膠化淀粉對片芯質量的影響 處方改變，加入4.5%片芯重量的的預膠化淀粉，用10%淀粉-10%糊精混合漿制粒后，壓成的片芯邊緣厚度（4.0±0.5）mm，結果見表1。

表1 增加預膠化淀粉、不同用漿量對脆碎度和硬度的影響

通過在處方中增加預膠化淀粉，利用預膠化淀粉中的直鏈淀粉的黏合性來改進顆粒的可壓性[8]，取得了預期的效果，和試驗2）、3）項相比較，硬度由4～6 kg上升到10～14 kg、脆碎度由0.8%下降到0.3%～0.4%，得到較好改善；同時也表明，在同一濃度下，不同用漿量對脆碎度和硬度的影響也不明顯。由于預膠化淀粉中的交鏈淀粉的存在，其特有的崩解作用保證了片芯的崩解，為腸溶包衣片釋放度正常打下基礎。

經以上小樣試驗，形成了改良后片芯的處方及生產工藝。改進后的處方組成（%）：對氨基水楊酸鈉89.25、糊精5.02、預膠化淀粉4.37、淀粉0.64、硬脂酸鎂0.72。

在原工藝處方的基礎上加入預膠化淀粉，同時使用10%淀粉-10%糊精混合漿制粒可提高顆粒的完整性和可壓性。由于顆粒質量得到提高，流速得到保證，因此減少了50%的硬脂酸鎂用量，從而降低其對釋放度的影響；采用φ11.5 mm淺弧圓沖壓片，片芯邊緣厚度適中，片芯硬度提高、脆碎度下降都利于包衣操作及對崩解時限的有效控制，能保證成品的溶出度。

3 包衣工藝改進

3.1 原包衣工藝

原包衣工藝是以聚丙烯酸樹脂Ⅱ為主要包衣材料包腸溶衣后（增重10%～11%），再包糖衣層（增重40%～60%），最后使用紅氧化鐵上色成棕色糖衣腸溶片。該工藝處方包衣存在如下問題：腸溶包衣片在有效期內，按《中國藥典》[7]要求測定釋放度酸液2 h崩解，供試品有裂解或崩解、軟化現象。原因分析：腸衣層主要物料聚丙烯酸樹脂Ⅱ成酸性（3 g/100 g 75%乙醇溶液，pH 4.0～6.0）[7]而片芯主要成分對氨基水楊酸鈉成弱堿性（0.4 g/20 ml水溶液，pH 6.5～8.5）[7]，由于顆粒有少量水分、對氨基水楊酸鈉有兩個結晶水存在，而堿性片芯和酸性腸溶衣直接接觸，在效期內會受溫度、濕度的影響發生中和反應，破壞了腸衣層，導致釋放度酸液2 h裂解或崩解、軟化現象。因此，必須使用隔離包衣層，將片芯和腸衣層有效隔離，確保藥品質量。

3.2 方法與結果

選用了不同型號的胃溶型薄膜包衣預混劑（隔離層）、腸溶型薄膜包衣預混劑（腸溶層），使用不同的包衣增重進行包衣，測定釋放度。

1）HER5681602腸溶衣層的包衣 取3批片芯各0.357 kg用 HGW759111（隔離層）、HER5681602（腸溶衣層）進行包衣，每批在完成3.0%的隔離層(包衣液固含量8.0%)包衣增重后，包腸溶衣(包衣液固含量10.0%)，當增重達到10%、12%和14%時分別抽樣按規定測定釋放度，結果包衣片在釋放度酸液2 h的測定中，皆有裂縫、崩解或軟化現象。此試驗操作未能取得預期效果，必須對腸衣層進行調整。

2）HER5681566腸溶衣層的包衣 將1）試驗中的HER5681602換用HER5681566后同上操作，結果9批樣品在釋放度酸液2 h的測定中，皆無裂縫、崩解或軟化現象，釋放度符合標準，但在進行加速穩定性試驗（溫度40 ℃±2 ℃，相對濕度75%±5%，存放3個月）時，釋放度酸液2 h測定發現9批樣品都出現裂縫，不符合標準。

3）不同隔離層/腸衣層增重對成品的影響 在2)的基礎上，取3批片芯，操作條件不變，每批皆按隔離層/腸衣層增重為3%/14%、4%/14%和4%/10%方式包衣，對總共9批樣品的釋放度酸液2 h檢驗發現，包衣4%/10%增重有2批各有1粒有裂縫（起泡），其余7批樣品合格，6個月加速穩定性試驗也符合標準。由此可見，按隔離層/腸衣層增重為3%/14%、4%/14%包衣，能生產出符合《中國藥典》標準的腸溶衣片，包衣產品質量在有效期內也持續穩定。考慮大生產和中試樣品的區別，最終選擇隔離層/腸衣層增重4%/14%為包衣工藝參數。

4 討論

本研究首先從解決片芯的工藝入手，通過提高片芯的質量來確保包衣過程的質量。片型的改變保證片芯在腸溶包衣初期翻轉時，邊緣不會破損；加入適量的預膠化淀粉優化工藝，利用其含有的直鏈淀粉的黏合性來改進顆粒的可壓性，取得了預期的效果；同時，因預膠化淀粉中含有的支鏈淀粉所具有的崩解性，避免因漿液中加入糊精使黏性增強而對崩解、釋放的影響。包衣片藥典標準是不測硬度、脆碎度、崩解時限等，但控制包衣片片芯的硬度、脆碎度能保證包衣過程的正常，不會出現裂片、破邊等異常情況，而控制崩解時限可以為最終的腸溶包衣片的釋放度提供保障。

腸溶薄膜包衣在國內外發展趨勢比較迅速，具有工藝簡單、生產周期縮短、避免使用滑石粉、蔗糖等輔料的優點，因此本研究直接將腸溶糖衣片改為腸溶薄膜片。目前使用的腸溶包衣材料主要是由偏酸性的聚丙烯酸樹脂Ⅱ組成，在設計腸溶包衣工藝時，必須要關注片芯的特性，如片芯呈堿性，應該考慮使用隔離層，確保片芯和腸溶衣層能有效隔離，保證產品在有效期內的質量和用藥效果。

國內現有20家生產企業擁有對氨基水楊酸鈉腸溶片生產批文，但目前已沒有一家企業在生產。本公司作為國內最后一家生產過該產品的企業，有幸被選中成為三類藥品（抗艾滋藥、抗瘧疾藥、抗結核藥）全球基金申報項目品種合作企業。目前本公司正和廣州藥檢所合作，進行新工藝溶出曲線的比對工作及該項目的全球基金合作申報，一旦產品穩定性數據獲得，將按《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》啟動補充注冊，力爭早日生產出合格產品來填補國內市場的空缺。

參考文獻

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