阿替普酶治療中高危肺栓塞的臨床療效分析

周曉明，任乃剛，馮學(xué)威* ，李世煜，葉 蕊，馬 躍，趙 立

肺血栓栓塞癥以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征，發(fā)病率高達(dá)0.5%，而其病死率在最初確診的3 個(gè)月可超過15%，高于急性心肌梗死［1］。早期充分的治療可顯著降低肺血栓栓塞癥病死率，并可改善其遠(yuǎn)期預(yù)后［2］，降低慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生與發(fā)展。溶栓和抗凝治療是藥物治療肺栓塞的主要方法［3］，2008 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)制訂了“急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南”［4］，強(qiáng)調(diào)基于急性肺栓塞相關(guān)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層。危險(xiǎn)分層的主要依據(jù)為是否存在休克或低血壓，是否存在右心功能不全、心肌損傷標(biāo)記物升高等，并依據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層治療［5］。本研究回顧性分析我科對(duì)39 例中、高危肺栓塞患者進(jìn)行阿替普酶溶栓治療的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009 年10 月至2012 年3月我科收治的39 例急性肺血栓栓塞患者。所有病例均經(jīng)肺動(dòng)脈CTA 證實(shí)存在肺動(dòng)脈栓塞，均行肺動(dòng)脈CTA 檢查、心臟超聲、心肌酶譜、肌鈣蛋白、B 型利鈉肽(BNP)/N 端B 型利鈉肽原(NTproBNP)。依據(jù)2008 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)制訂的“急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南”，定義如下:高危患者為出現(xiàn)低血壓或休克、右室功能不全及心肌損傷的表現(xiàn)(出現(xiàn)低血壓或休克時(shí)即不需進(jìn)一步評(píng)估右心功能和心肌損傷);中危患者為出現(xiàn)右室功能不全和/或心肌損傷的表現(xiàn)。

1.2 方法 所有患者均在開始治療前完善肺動(dòng)脈CTA 檢查、心臟超聲、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白、BNP/NT-proBNP。同時(shí)給予絕對(duì)臥床，經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，心電血壓血氧監(jiān)護(hù)。休克患者予以抗休克治療。所有患者均在常規(guī)治療下給予阿替普酶(愛通力TM，勃林格殷格翰，德國)50 mg 靜脈溶栓，初始2 min 內(nèi)靜脈注射8 mg，之后于2 h 內(nèi)緩慢推注50 mg。溶栓后，于部分凝血激酶時(shí)間(APTT)回縮至正常對(duì)照的1.5 ～2.5 倍時(shí)，開始低分子肝素0.4 mL(如體重＞70 kg則調(diào)整至0.6 mL)皮下注射3 ～5 d，每12 小時(shí)1 次，并于使用低分子肝素過程中疊用華法令，調(diào)整INR至2 ～3 后停用低分子肝素，華法令依照肺栓塞高危因素及原發(fā)病至少使用3 ～6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①自溶栓開始24 h 后癥狀的變化;②溶栓24 h 后心肌損傷標(biāo)記物變化(心肌酶譜CK、CK-MB、肌鈣蛋白TnI);③溶栓后5 ～7 d 心臟超聲肺動(dòng)脈壓或右心負(fù)荷變化，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈最大收縮壓時(shí)，以三尖瓣最大反流速度估測(cè)最大跨瓣壓差，加14 mmHg 為肺動(dòng)脈最大收縮壓;④溶栓24 h 后氧合指數(shù)的變化;⑤出血并發(fā)癥及凝血指標(biāo)變化;⑥溶栓治療7 ～14 d 后復(fù)查肺動(dòng)脈CTA 充盈缺損的變化;⑦治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比分析溶栓前后心肌酶譜、肌鈣蛋白、氧合指數(shù)、肺動(dòng)脈壓力的變化及肺動(dòng)脈CTA 內(nèi)充盈缺損的改善，結(jié)合臨床癥狀均見改善者定義為有效，其中有一項(xiàng)未見明顯改善且無其他原因可解釋者定義為無效。總有效率=(總例數(shù)-無效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 17.0 軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s 表示，數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 39 例患者均無溶栓禁忌，男18例，女21 例，年齡21 ～78 歲，平均(61.31 ±14.48)歲。高危患者18 例，其中休克伴有明顯右室功能不全的高危患者7 例;休克或低血壓同時(shí)伴心肌損害11 例。中危患者21 例，其中單純右室功能不全者11 例，合并心肌損害者10 例。起病距治療時(shí)間1 ～14 d，平均6 d。其中肺栓塞的高危因素，包括深靜脈血栓(DVT)病史3 例，復(fù)發(fā)性肺栓塞2 例，腦梗死3 例，糖尿病2 例，腎病綜合征2例，術(shù)后3 例(剖宮產(chǎn)1 例，泌尿系結(jié)石1 例，胃癌術(shù)后1 例)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1 例，抗磷脂抗體綜合征1 例，腫瘤3 例(卵巢癌1 例，肺癌2 例，胃癌1例)，骨折2 例，房顫1 例，重癥肺炎1 例，長途旅行2 例。1 例患者溶栓開始約5 min 出現(xiàn)呼吸心跳驟停，經(jīng)心肺復(fù)蘇無效死亡。最終完成阿替普酶溶栓者38 例，納入溶栓前后對(duì)照統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 溶栓前后臨床指標(biāo)及客觀檢查指標(biāo)變化

2.2.1 氣短癥狀的緩解情況 納入的38 例急性患者中，24 h 內(nèi)氣短癥狀明顯緩解者34 例(89.5%)，氣短平均緩解時(shí)間為(6.8 ±5.1)h。

2.2.2 右室功能障礙的緩解情況 治療前，28 例患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈高壓及右室功能障礙，間接估測(cè)肺動(dòng)脈壓力收縮壓平均為(61.94 ±14.73)mmHg，僅有3 例中危患者超聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)右室功能不全。高危及中危患者發(fā)生右室功能障礙的構(gòu)成比分別為7/18、11/21(P =0.399)。溶栓治療后復(fù)查肺動(dòng)脈壓力下降，因不能有效探及三尖瓣反流而不能有效估計(jì)肺動(dòng)脈壓力，僅1例患者因復(fù)發(fā)性肺動(dòng)脈血栓栓塞溶栓效果欠佳，肺動(dòng)脈壓力降低不明顯(溶栓前為95 mmHg，溶栓后為75 mmHg)。治療前BNP 在高危及中危患者中的增高情況:高危13 例，中危9 例(P=0.065)。

2.2.3 心肌損傷的緩解情況 治療前，6 例CK及CK-MB 增高，26 例患者肌鈣蛋白增高，肌鈣蛋白異常的發(fā)生率高于CK-MB 異常的發(fā)生率(χ2=21.20，P ＜0.001)。其中心肌酶譜CK-MB 溶栓前增高6 例，溶栓后24 h CK-MB 增高僅1 例(χ2=3.934，P=0.047);肌鈣蛋白TnI 溶栓前增高28例，溶栓后24 h 仍增高者11 例(χ2=15.22，P ＜0.001)。

2.2.4 氧合指數(shù)的變化情況 溶栓前38 例患者基線氧合指數(shù)為(288.59 ±43.49)mmHg，溶栓后氧合指數(shù)為(359.97 ± 44.27)mmHg，95% CI［50.83，85.93］，t=7.895，P ＜0.001。

2.2.5 溶栓治療7 ～14 d 后復(fù)查肺動(dòng)脈CTA 充盈缺損的變化 溶栓前，所有患者均可見肺動(dòng)脈CTA 內(nèi)充盈缺損，溶栓治療后7 ～14 d，僅有19 例患者復(fù)查肺動(dòng)脈CTA，其中9 例患者肺動(dòng)脈CTA內(nèi)充盈缺損消失，6 例患者肺動(dòng)脈CTA 內(nèi)充盈缺損仍存在，但較前有所改善;4 例患者肺動(dòng)脈CTA內(nèi)充盈缺損無明顯改善。

2.2.6 有效率 綜合患者肺動(dòng)脈CTA、超聲心動(dòng)圖及氧合指數(shù)、心肌酶譜及肌鈣蛋白均呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)為有效，共34 例。依據(jù)肺動(dòng)脈CTA 判定治療無效患者4 例(高危1 例，中危3 例);依據(jù)心臟超聲判定治療失敗患者1 例，該患者經(jīng)肺動(dòng)脈CTA 亦判定為治療無效。本研究總體有效34 例，總有效率為89.5%。高危患者有效16 例，有效率為94.1%，中危患者有效18 例，有效率為85.71%。

2.2.7 并發(fā)癥 38 例患者中，出血并發(fā)癥7 例，其中5 例為橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈血?dú)夥治霾裳幯[，給予局部壓迫止血后好轉(zhuǎn);便潛血陽性2 例，但無柏油樣便及血便，經(jīng)抑酸及保護(hù)胃黏膜對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)。

3 討論

治療急性肺血栓栓塞的主要目的是使栓塞的血管再通，溶栓和抗凝治療是肺血栓栓塞的主要治療手段［4，6］。其治療效益涉及有效性和安全性兩個(gè)方面阿替普酶是第二代溶栓藥物，是重組DNA 技術(shù)制成的單鏈組織纖溶酶原激活劑(t-PA)［7］。其具有纖維蛋白特異性，當(dāng)纖維蛋白存在時(shí)，激活纖溶酶原的作用明顯加強(qiáng)。本品激活血栓中已與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，而對(duì)血液循環(huán)中的纖溶酶原無激活作用，安全性較高［8-9］。

本研究的總有效率為89.5%，高危患者的有效率為94.1%，與以往多項(xiàng)研究結(jié)果相似［10-11］，這也是目前多項(xiàng)指南推薦“存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞患者，如果沒有絕對(duì)禁忌，均應(yīng)溶栓治療”的依據(jù)。高危患者在溶栓過程中死亡1 例，死亡原因?yàn)槿芩ㄩ_始后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)呼吸心跳驟停，因未完成溶栓而未納入最終統(tǒng)計(jì)分析;溶栓治療后死亡1 例，死亡原因?yàn)閻盒阅[瘤遠(yuǎn)播轉(zhuǎn)移，大量胸腔積液，呼吸衰竭;1 例患者起病2 周后就診，溶栓后8 d 復(fù)查肺動(dòng)脈CTA 較前未見明顯變化，但超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈壓力由溶栓前的44 mm-Hg 降至正常。其余高危患者經(jīng)溶栓治療后癥狀、超聲心動(dòng)圖、心肌損傷及血?dú)夥治鼍忻黠@改善，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)。中危患者的有效率為85.71%，與國內(nèi)其他研究溶栓結(jié)合抗凝有效率76.19% ～100%相似［12-13］。本研究中，中危患者有3 例治療無效，其中2 例存在明確復(fù)發(fā)性肺栓塞病史，1 例患者雖無既往肺栓塞病史，但有房顫病史，不能除外本次為復(fù)發(fā)性肺栓塞急性加重所致，故溶栓效果欠佳。其余患者經(jīng)溶栓治療癥狀、超聲心動(dòng)圖、心肌損傷及血?dú)夥治鼍忻黠@改善。目前，對(duì)于中危患者溶栓治療仍存在爭議，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，溶栓治療比較單純抗凝治療可以更為快速地溶解血栓，但在是否降低血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定患者的病死率或肺栓塞復(fù)發(fā)率方面結(jié)論尚不統(tǒng)一。Thabut 等［14］對(duì)461 例肺栓塞患者治療的Meta 分析表明，與單純抗凝比較，溶栓沒有顯著降低肺栓塞患者的病死率和肺栓塞復(fù)發(fā)率，卻增加了大出血的幾率。Konstantinides 等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照溶栓試驗(yàn)(溶栓劑為阿替普酶)，溶栓組住院病死率或者臨床癥狀惡化而需要進(jìn)一步加強(qiáng)治療的發(fā)生率顯著低于肝素抗凝組(P=0.006)，且溶栓組無致命的大出血或顱內(nèi)出血發(fā)生。此外，對(duì)于中危患者的溶栓治療，需依據(jù)個(gè)體情況酌情選擇。如本研究中復(fù)發(fā)性肺栓塞的溶栓效果相對(duì)欠佳，但中危患者溶栓與非溶栓治療后期肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及遠(yuǎn)期并發(fā)癥目前缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，有待在未來研究中尋求中危患者溶栓治療可獲益的臨床因素，指導(dǎo)中危患者的個(gè)體化治療。

溶栓后出現(xiàn)并發(fā)癥7 例，其中5 例為橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈血?dú)夥治霾裳幍难[，2 例為便潛血陽性，對(duì)癥處理后均得到控制，說明50 mg 阿替普酶治療肺栓塞具有很好的安全性。

綜上所述，應(yīng)用50 mg 阿替普酶2 h 靜脈滴注治療中、高危急性血栓性肺栓塞的療效確切，安全性較高，對(duì)于高危且既往心功能較差的患者尤應(yīng)盡早開始溶栓治療，以進(jìn)一步降低病死率;但對(duì)于中危患者，需依據(jù)個(gè)體情況酌情評(píng)估，及早診斷與治療是確保療效的關(guān)鍵。

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