巨大兒發生相關因素研究

彭 悅,江 華

(南京醫科大學附屬常州婦幼保健院,江蘇常州,213003)

巨大兒是指出生體質量≥4 000 g的活產新生兒[1],共分為兩種類型[2],一種是對稱型,身體分段比例正常;另一種是代謝性不對稱型,主要由于孕婦患妊娠期糖尿病導致,表現為胎兒各器官發育不對稱,對胰島素敏感的組織,如脂肪、肌肉、心臟、肝臟、腎上腺及脾等體積增大,而不敏感器官如腦、腎體積增大不明顯,進而出現了不成比例的異常發育。

20世紀末,巨大兒的發病率呈明顯上升趨勢,20世紀90年代巨大兒的發病率比20世紀70年代增加了一倍。近幾年全國性的調查[3]顯示,21世紀初中國巨大兒的發病率仍呈上升趨勢,由2006年的6.5%上升至2011年的7.3%。與正常出生體質量兒相比,巨大兒分娩時頭盆不稱、產程延長、剖宮產率、軟產道裂傷風險增高。在各種不良妊娠結局中,肩難產、臂叢神經損傷、胎兒窘迫等也是巨大兒的生產過程中最常見的并發癥。另外,高出生體質量也增加了新生兒成年后心血管、糖尿病、肥胖綜合征甚至乳腺癌等遠期并發癥的患病率[3]。因此,巨大兒的發病機制以及如何早期預測巨大兒也成為近年來的研究熱點。巨大兒的發生是多種因素共同作用的結果,與遺傳、孕期營養、孕婦血糖情況和胎盤功能等因素有關。現結合近年來國內外有關巨大兒及其發生相關因素的研究做以下綜述。

1 遺傳因素與巨大兒的關系

最初影響胎兒生長的是遺傳因素。遺傳基因是決定胎兒生長的前提條件,它控制細胞生長和組織分化,是決定物種出生的基本因素。這些因素包括胎兒性別、種族及民族特征、父親及母親的遺傳因素。多項研究[4-5]表明,巨大兒具有明顯的性別差異,巨大兒男胎多于女胎,這可能是與雄激素的作用或者男胎與母親之間顯著的抗原差別,導致胎兒內分泌代謝失衡有關。父母的出生體質量與其成年后的身高、體質量、BMI等生長發育指標成正相關,父母親出生體質量高者可能將其攜帶的肥胖相關基因傳給胎兒,進而影響子代的出生體質量[6]。

2 孕期營養與巨大兒的關系

妊娠前半期是為后半期胎兒快速生長做準備的時期,超重孕婦的營養儲備較多,基礎代謝率于妊娠早期末開始增加,胎兒得到了更多營養,胎兒生長得到促進。體質量是反映營養的綜合指標。有報道[7]表明,孕婦的孕前BMI、孕期體質量增加與胎兒出生體質量呈明顯正相關。

2.1 孕前BMI與巨大兒的關系

孕前 BMI=孕前體質量(kg)/身高(m2)。Jolly[8]等對英國西北地區1988—1997年的350 311例分娩數據進行Logistic回歸分析,發現母體孕前BMI>30是巨大兒發生的危險因素。有研究認為相對于母體血糖,母體肥胖在巨大兒的發生中似乎發揮了更為重要的作用。孕前高BMI增加GDM的發生風險,進而增加了巨大兒的發生風險。故國內外學者對廣大孕婦的教育給予了關注,提出了一個IOM 體質量變化推薦方案,即一個關于孕前適宜BMI重要性的孕前教育模式。

2.2 孕期體質量增加過多與巨大兒的關系

在Frederick等研究中發現,不僅孕前肥胖與巨大兒相關,孕期體質量增加過多也會增加巨大兒發生。孕期增重≥16kg的孕婦分娩巨大兒的危險是增重<16 kg的孕婦的2.2倍。結合孕婦的膳食調查后發現,孕期主食、肉、堅果、水果的攝入過多為巨大兒發生的危險因素,孕期蔬菜的攝入增加是巨大兒發生的保護因素[9]。因此,個體化指導孕婦妊娠期合理營養指導及運動指導,并進行孕期體質量監測,做好孕前、孕期體質量控制,能減少巨大兒發生。

3 巨大兒與孕婦血糖的關系

巨大兒是糖尿病最常見的并發癥,其發生率占糖尿病母親嬰兒的40%。有研究報道GCT試驗陽性是巨大兒最重要的危險因素。妊娠期糖代謝異常時,母體血糖持續經胎盤達胎兒體內刺激胎兒胰島β-細胞增生,導致高胰島素血癥,胰島素活化氨基酸轉移系統,促進蛋白、脂肪合成和抑制脂肪分解,從而導致胎兒生長加快,最終成為大于胎齡兒(LGA)或巨大兒。因為機體各組織對胰島素的敏感性不同,脂肪、肌肉、心臟等體積增大,腦、腎體積不增大,使妊娠合并糖尿病巨大兒體型呈“非勻稱型”發育[10]。

孫慧艷[11]發現正常妊娠婦女的FPG水平隨著妊娠時間的增加而呈下降趨勢,GDM婦女在妊娠早期與正常妊娠婦女相比,FPG平均水平相對升高。當FPG≥4.6 mmol/L可認為具有發展為GDM的風險,GDM的不良妊娠結局,尤其是分娩巨大兒的發生率與血糖水平密切相關[12]。Hillier等[13]發現空腹血糖異常是影響巨大兒發生的危險因素,而OGTT-1 h、OGTT-2 h血糖異常與產后發生2型糖尿病密切相關。

早在1991年Jovanovic-Peterson等研究認為妊娠早期母體體內血糖水平與胎兒的生長發育密切相關,通過對323例GDM患者361例正常妊娠婦女監測空腹血糖和餐后1h血糖發現,餐后1h血糖與胎兒體質量密切相關[14]。金蓉等[15]在研究中表明,OGTT-1 h、OGTT-2 h血糖異常是發生巨大兒的危險因素。而孫平平等[16]研究發現,空腹高血糖值是妊娠期糖代謝異常孕婦巨大兒發生的主要危險因素,OGTT-1 h血糖異常是其混雜因素。OGTT血糖監測哪個時間點的血糖值與巨大兒的發生密切相關目前還存在不同的觀點。

4 胎盤的生長發育與巨大兒的關系

胎兒生長發育所需的一切營養物質都是由母體通過胎盤供應,而且胎盤中某些因子的表達(miRNA、胰島素樣生長因子系統、成纖維生長因子-2等)影響胎兒的生長發育,調控著營養物質的轉運,進而影響胎兒的生長。

4.1 miRNA

miRNA是一類長20～22個核苷酸的小分子非編碼RNA,通過與目的基因翻譯結合,抑制靶基因表達,從而參與到多種生物學過程中,調節生物體的發育,是目前研究的熱點。近年來動物實驗和人體實驗[17-18]均發現一些miRNA在胎盤中存在高表達。學者推測這些miRNA對于人類胎盤形態學和功能學特征的發育發揮著重要的促進和調節作用。Mouillet[19]等發現,胎兒生長受限的孕婦胎盤內某些miRNA水平下降。Maccan報告了人胎盤中與生長相關miRNA變異的關系,結果顯示胎盤miRNA-16表達低于中位值時,估計出生體質量百分位數可下降21%,miRNA-16低表達,則發生小于胎齡兒的風險增加4倍以上,胎盤miRNA-16和miRNA-21共同低表達時,小于胎齡兒發生的風險更高[20],研究提示miRNA與胎兒的生長發育有密切的關系。miRNA在脂肪分化、胰島素功能和脂肪代謝等肥胖的生物進程中起著重要的調控作用,與人類肥胖的發生密切相關[21]。在肥胖者的皮下脂肪組織中miRNA-21表達上調,而且和BMI成正相關。

4.2 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子(IGF)系統由2個多肽類生長因子(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)、IGF受體(IGF-ⅠR和 IGF-ⅡR)、IGF結合蛋白(IGFBPs)及IGF蛋白水解酶組成。胰島素樣生長因子有促進組織細胞分裂、分化和代謝的作用,影響胎兒發育。研究[22]認為,營養物質—胰島素—胰島素樣生長因子是調節胎兒和出生后早期生長的主要途徑,其中IGF-Ⅱ可以調節胎盤的糖原儲存功能,增加胎盤的轉運功能,為胎兒提供過多的營養導致胎兒過度生長,容易形成巨大兒。

4.3 成纖維生長因子-2(FGF-2)

FGF-2在體內分布廣泛,如腦、心、肝、骨、眼、腎上腺及胎盤等處均存在。研究發現,由于它對中胚層及神經外胚層源的細胞具有廣泛的促增殖和分化作用,近年來人們認識到在胚胎發育、胎盤的形成過程中起重要調節作用。Hill-DJ等[23]于1995年報道了通常在成人的血清中不能檢測到FGF-2,妊娠時才會發現,他們通過測定正常孕婦,GDM孕婦、妊娠糖耐量異常孕婦母血、臍血和羊水中的FGF-2濃度后,發現FGF-2的水平高低與新生兒的身材大小及體質量顯著相關,與胎盤大小也顯著相關。

5 巨大兒與孕婦脂代謝、尿酸的關系

妊娠期孕激素水平升高,可以顯著改變母體代謝狀態,表現為血脂及脂蛋白顯著升高。TG代謝紊亂是影響胎兒生長的一個重要因素,HDL-C是巨大兒的獨立預測因素。研究證實,妊娠20周時TG升高的孕婦發生GDM的風險是TG正常者的2.12倍;妊娠20周高尿酸血癥者發生GDM的風險是尿酸正常者的2.22倍;而妊娠20周時低HDL-C血癥者孕期發生GDM的風險是HDL-C正常者的2.03倍,分娩巨大兒的風險是其1.67倍[24]。

6 巨大兒的預測

臨床醫師已經注意到了巨大兒發病率上升的趨勢,并由此一直尋找一種簡便可行的方法,能及早預測巨大兒,以便對高危孕婦進行干預,從而改善妊娠結局。一直以來,在孕期產科檢查中,產科醫師都十分重視監測孕婦的宮高、腹圍,用來衡量胎兒宮內發育是否正常。在于宮高、腹圍的測量簡便易行,不受設備條件的限制。按臨產前或臨產時子宮底高度+腹圍≥140 cm,或宮高×腹圍+200為預測巨大兒的標準。B超檢查在巨大兒的預測中也發揮的巨大的作用,通過測量胎兒的雙頂徑,股骨長度以及腹圍來預測胎兒大小。但這些巨大兒的預測方式對巨大兒的干預集中在臨近分娩前,對早期干預巨大兒的發生意義并不是很大。孕婦孕前體質量和孕期增重與巨大兒的發生密切相關,孕期體質量是孕期常規檢查項目,能否尋找到孕各期體質量的截斷值來預測巨大兒的發生,作者還將繼續研究。

[1] 樂杰.婦產科學[M].北京:人民衛生出版社,2008:123.

[2] Viswanathan M,Siega-Riz A M,Moos M K,et al.Outcomes of maternal weight gain[J].Evid Rep Technol Assess(Full Rep),2008,(168):221.

[3] 李光輝,孔麗君,李智文,等.2011年全國多中心單胎足月巨大兒發生情況調查及危險因素分析[J].中華圍產醫學雜志,2013,16(9):548.

[4] 朱鳳琴,余峻峰.624例巨大兒影響分析[J].中國疾病控制雜志,2008,12(5):465.

[5] 辛德梅,陳昭,高鷹.巨大兒的影響因素分析[J].中國婦幼保健,2008,23:351.

[6] 江華,王秋偉,王新斌,等.父母出生體質量與巨大兒的相關性研究[J].中華全科醫師雜志,2011,10(8):575.

[7] 江華,蔡云清,錢秋英,等.分娩巨大兒孕婦體質量的危險因素分析[J].中華流行病學雜志,2008,29(10):982.

[8] Jolly M C,Sebire N J,Harris J P,et al.Risk factors for macrosomia and its clinical consequences:a study of 350 311 pregnancies[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003,111:9.

[9] 江華,王秋偉,荀鵬程,等.巨大兒發生的影響因素的研究[J].現代預防醫學,2010,37(6):1012.

[10] 金鎮,高琳,尚麗莉.妊娠期合并糖尿病對胎兒的近遠期影響[J].中國實用婦科與產科雜志,2007,23(6):420.

[11] 孫慧艷.妊娠早期空腹血糖監測對妊娠期糖尿病預測意義的研究[D].溫州:溫州醫學院,2009:9.

[12] 車榮華,黃亞絹.妊娠6～24周空腹血糖預測妊娠期糖尿病的意義[J].上海交通大學學報:醫學版,2013,33(4):471.

[13] Hillier T A,Pedula K L,Vesco K K,et al.Excess gestational weight:gain modifying fetal macromia risk associated with maternal glucose[J].Obstet Gynecol,2008,112(5):1007.

[14] 韓姹.餐后血糖與妊娠期糖尿病胎兒發育研究進展[J].國外醫學婦產科學分冊,2006,3(33):168.

[15] 金蓉,程海東.妊娠期糖代謝變化與巨大兒的相關分析[J].實用婦產科雜志,2006,22(4):239.

[16] 孫平平,李華萍,趙芳.妊娠期糖代謝異常導致巨大兒發生的危險因素分析[J].實用婦產科雜志,2012,28(1):64.

[17] Barad O,Meiri E,Avniel A,et al.MicroRNA expression detected by oligonucleotide microarrays:system establishment and expression profiling in human tissues[J].Genome Res,2004,14(12):2486.

[18] Seitz H,Royo H,Bortolin ML,et al.A large imprinted microRNA gene cluster at the mouse Dlk1-Gtl2 domain[J].Genome Res,2004,14(9):1741.

[19] Mouillet JF,Chu T,Hubel CA,et al.The levels of hypoxia-regulated microRNAs in plasma of pregnant women with fetalgrowth restriction[J].Placenta,2010,31(9):781.

[20] Maccani M A,Padbury J F,Marsit C J.MiR-16 and miR-21 expressionin the placenta is associatedwith fetal growth[J].PLoS One,2011,6(6):e21210.

[21] McGregor RA,Choi MS.MicroRNAs in the regulation of adipogenesis and obesity[J].Curr Mol Med,2011,11(4):304.

[22] 周建軍,胡婭莉.IGF系統對巨大兒形成的作用機制[J].國外醫學·婦幼保健分冊,2005,16(5):279.

[23] Vambergue A,Fajardy I,Dufour P,et al.No loss of genomic imprinting of IGF-Ⅱand H19 in placentas of diabetic pregnancies with fetal macrisimia[J].Growth Horm IGF Res,2007,17(2):130.

[24] 周建軍,胡婭莉,王志群,等.妊娠中期母體血脂及尿酸水平對子癇前期、妊娠期糖尿病和巨大兒的預測價值[J].中華圍產醫學雜志,2012,15(4):279.