地西他濱治療慢性粒單核細胞白血病的研究進展

燕 瑋，楊 威

慢性粒單核細胞白血病(CMML)是一種慢性髓系白血病，發病率每年約為1/100 000～2/100 000，老年患者居多，是一種以單核細胞增多為特征的造血干細胞異常增生疾病。CMML既往被認為是骨髓增生異常綜合征(MDS)的一個亞型，因其兼有骨髓病態造血和骨髓增殖的特點，2001年WHO造血和淋巴細胞腫瘤分類將CMML歸屬于骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。MPD患者JAK2基因突變率為18.8%，CMML患者JAK2基因突變率為12.5%，而MDS患者JAK2基因突變檢出率僅為1.4%，提示CMML患者的發病基礎與MPD更接近［1］。

造血干細胞移植理論上是治愈CMML的方法，但由于年齡及自身條件的限制，能進行移植治療的患者數很少，大多數患者只能依靠小劑量化療來控制疾病，常用的藥物有羥基脲、小劑量阿糖胞苷、依托泊苷等。這些治療仍不能有效地控制疾病進展。脫甲基藥物如地西他濱是目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，近年來在MDS的治療中顯示出卓越的效果，本文對此進行綜述。

1 甲基化在CMML中的作用及地西他濱作用機制

傳統觀點認為，基因突變是導致惡性疾病發生的主要原因，但近年來研究者更注重調節失衡及遺傳修飾對腫瘤產生的影響。DNA甲基化是發生在CpG二核苷酸上的表觀遺傳修飾，DNA甲基化后核苷酸順序未變，而基因表達受到影響，如果腫瘤抑制基因啟動子區與維持基因組穩定性有關的基因出現甲基化，這些基因將沉默，使細胞異常增生，成為促進腫瘤形成的主要原因［2-3］。與大多數MDS患者相似，CMML患者存在細胞周期調節基因p15(INK4b)的異常甲基化，為地西他濱治療CMML提供了理論基礎。同時，在骨髓增殖性疾病中經常可檢測到降鈣素(CT)基因與細胞信號轉導抑制因子1基因甲基化，其高度甲基化能潛在地抑制腫瘤抑制因子的轉錄和產生不穩定因素，這些將促使正常組織細胞的異常生長并向腫瘤細胞分化［4-5］。

地西他濱可以與DNA甲基化轉移酶共價結合，并不可逆地抑制甲基化轉移酶的活性，激活沉默基因表達，對于不發生甲基化的非增殖細胞則無作用［6］。

2 地西他濱治療CMML的臨床研究進展

地西他濱作為新的CMML治療藥物正逐步受到重視。Braun 等［7］應用地西他濱20 mg/(m2·d)，連5 d，28 d為1個療程，共3個療程，治療41例CMML患者，總反應率(ORR)為38.6%，其中4例(10.3%)完全緩解(CR)，8例(20.5%)骨髓完全緩解，3例(7.7%)進入穩定期(SD)，2年的總生存率為48%，中位無進展生存期為12個月，不良反應為3/4級血細胞減少，感染和3級乏力。一項Ⅱ期臨床試驗中，Wijermans 等［8］應用15 mg/m2地西他濱(3次/d)，每次注射時間大于4 h，連用3 d，總量達到135 mg/m2，6周為1個療程，應用0～6個療程，治療31例CMML患者，平均年齡70.2歲，71%為男性患者，就診時有29%(8/28)病例白細胞數＞2 000/L，骨髓原始細胞比例＞5%的占39%(11/28)。總反應率(ORR)為26%(10%CR+16%PR)，19%的患者骨髓改善(HI)，32%的患者進入穩定期(SD)，2年生存率為25%，所有患者的中位生存期為15個月。不良反應主要為骨髓抑制和感染并發癥。Wolfromm等［9］采用地西他濱75 mg/(m2·d)連用7 d，28 d為 1 個療程，應用1個療程以上，治療 38例 CMML患者，ORR為53%，其中CR 9例，3例骨髓緩解，8例骨髓改善(HI)，1例部分緩解(PR)，中位生存期為24個月。Aribi等［10］應用地西他濱治療19例 CMML患者，CR 11例，PR 2例，總有效率為69%，無嚴重并發癥。

3 地西他濱的安全性研究

地西他濱治療CMML的最常見不良反應是骨髓抑制，后者是導致用藥減量或中斷治療的主要原因［11］。治療中常見的非血液學不良反應為發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等。地西他濱對孕婦及胎兒的不良反應尚未見明確報道，但動物實驗已表明，妊娠期大鼠腹腔注射地西他濱后，未觀察到對大鼠的明顯傷害，但胎兒的存活率和體重明顯下降，建議女性患者應用地西他濱時注意避孕［12］。

4 前景展望

CMML通常表現出多種表觀遺傳學改變，地西他濱與其他藥物連用能增加其表觀治療效應，對激活的基因有協同抑制作用，如聯合拓撲異構酶Ⅰ抑制劑-拓撲替康、脫乙酰組蛋白抑制劑-丙戊酸鈉等均有一定的研究價值及前景。地西他濱在CMML治療中顯現的優勢為其他MPD疾病的治療提供了思路，應用地西他濱治療其他MPD疾病(如真紅細胞增多癥)在理論上可以改善其預后，阻止其向惡性疾病轉歸，但價格昂貴，仍需開展大量臨床試驗及經濟有效性試驗。

:

［1］肖志堅.慢性粒單核細胞白血病的治療［M］.北京:人民衛生出版社，2005:205.

［2］Dahl C，Grφnb?k K，Guldberg P.Advances in DNA methylation:5-hydroxymethylcytosine revisited［J］.Clinica Chimica Acta，2011，412(11-12):831-836.

［3］Fathallah H，Atweh GF.DNA hypomethylation therapy for hemoglobin disorder:molecular mechanisms and clinical applications［J］.Blood Reviews，2006，20(4):227-234.

［4］喬宏，管洪在，盧偉，等.骨髓增生性疾病降鈣素基因高度甲基化的檢測［J］.青島醫學院學報，1998，34(2):82-83.

［5］秦偉，陸惠娜，黃濱濱，等.細胞信號轉導抑制因子1基因超甲基化及去甲基化在經典骨髓增殖性腫瘤中的作用［J］.腫瘤，2011，31(8):723-728.

［6］Braun T，Itzykson R，Renneville A，et al.Molecular predictors of response to decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia:a phase II trial［J］.Blood，2011，118(14):3824-3831.

［7］Braun T，Droin N，Itzykson R，et al.A phase II study of decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia(CMML)［J］.Leukemia Research，2011，35:S63-S64.

［8］Wijermans P，Lubbert M，Verhoef G，et al.An epigenetic approach to the treatment of advanced MDS:the experience with the DNA demethylating agent 5-aza-2-deoxycytidine(Decitabine)in 177 patients［J］.Ann Hematol，2005，84(Suppl 1):9-17.

［9］Wolfromm A，Dreyfus F，Vey N，et al.Treatment of advanced CMML by azacitidine(AZA)in a compassionate program.The GFM experience in 38 patients［J］.Leukemia Research，2011，35:S40.

［10］Aribi A，Borthakur G，Ravandi F，et al.Activity of decitabine，a hypomethylating agent，in chronic myelomonocyticleukemia［J］.Cancer，2007，109(4):713-717.

［11］Wijermans PW，Rüter B，Baer MR，et al.Efficacy of decitabine in the treatment of patients with chronic myelomonocytic leukemia(CMML)［J］.Leuk Res，2008，32(4):587-591.

［12］Costa R，Abdulhaq H，Haq B，et al.Activity of azacitidine in chronic myelomonocytic leukemia［J］.Cancer，2011，117(12):2690-2696.