禽流感病毒的研究與進展

司存武，施弘宇，蔡 航

(武警黑龍江省總隊醫院，黑龍江哈爾濱150076)

流感病毒是唯一的能在短時間內引起世界范圍大暴發的病毒，對人類帶來了巨大的災難和造成了嚴重的經濟損害［1］。在二十世紀，人類發生了四次流感大流行，其中2009年4月在墨西哥爆發的甲型H1N1流感到目前為止仍然在世界范圍內廣泛傳播并引起人類恐慌。自從首次報道禽流感至今，世界大部分國家和地區均相續有過禽流感發生的記錄或報道。由于禽流感的波及范圍廣、傳播速度快，造成嚴重的經濟損失，世界動物衛生組織(OIE)將高致病性禽流感列為A類傳染病［2］。本文擬通過復習國內外的相關文獻，對禽流感病毒的基因結構、蛋白功能以及人感染高致病性禽流感的診斷和治療等方面的問題進行綜述，希望能對以后的臨床工作有所幫助。

1 病原學

1.1 禽流感的病原

禽流感病毒屬于正黏病毒科流感病毒屬的A型流感病毒，病毒粒子的直徑為80～120 nm，呈球形、桿狀或長絲狀。病毒主要由囊膜和核衣殼構成。根據病毒核蛋白(NP)和膜蛋白 (MP)抗原及其基因特性的不同分為 A、B、C三型［3］。

1.2 流感病毒的結構

1.2.1 流感病毒基因組結構:禽流感病毒 (AIV)的基因組由8條單獨的負鏈RNA組成，共編碼8種結構蛋白:血凝素(HA)、神經氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基質蛋白1(M1)、基質蛋白2(M2)、聚合酶蛋白(PB1、PB2、PA)和2種非結構蛋白(NS1和NS2)。其中，HA和NA處于囊膜表面，是病毒毒力的主要蛋白，在病毒感染與致病過程中起重要作用。每一條流感病毒RNA都以不同的核糖核酸蛋白復合體形式存在。AIV本身具有依賴RNA的RNA多聚酶，其mRNA是在宿主細胞內依賴其本身的RNA多聚酶而合成的［4］。

1.2.2 病毒的蛋白質功能:①血凝素 (hemagglutinin，HA)，HA是流感病毒囊膜纖突的主要成分之一。細胞受體和HA受體結合位點的結構是決定流感病毒宿主特異性的主要因素［5］。②神經氨酸酶(neuram in idase，NA)由病毒核糖核酸片段6編碼另一個主要的表面抗原。從感染細胞釋放病毒顆粒并在呼吸道蔓延，神經氨酸酶抑制劑的靶標。③PB1、PB2、PA:病毒聚合酶基因。A型流感病毒的RNA聚合酶分為 PB1、PB2、PA 三個亞基［6］。④非結構蛋白(nonstructural proteins，Ns)，主要調節宿主的免疫反應［7］。⑤核蛋白(nueleo protein，NP)主要功能是使病毒RNA形成核糖核蛋白復合體，以此來穩定vRNA，使其免受核糖核酸作用。⑥基質蛋白(matrix protein，MP)片段7編碼的蛋白被稱為M1，部分分子量較小的蛋白稱為M2。M1構成病毒的基質膜，具有型特異性。M2是一種跨膜蛋白，其作用是在HA合成過程中作為離子通道控制高爾基體內的pH。

1.2.3 病毒的抗原性變異:AIV很容易發生變異，誘發AIV發生變異的主要機理有抗原性變異。變異表現在兩個方面:抗原漂移(Antigenic Drift)和抗原轉變(Antigenic Shift)［8］。

2 感染人類的流行病學

雖然家禽感染禽流感病毒A(H5N1)較普遍，但是人類感染H5N1現象少見。感染H5N1患者的中值年齡大約18歲，90%的患者年齡不超過40歲，大齡成年患者不多。所有病例的死亡率為61%，在10～19歲患者中最高，在50歲或以上患者中最低。絕大部分患者在感染H5N1之前是健康的。在天氣涼爽的幾個月里感染H5N1患者數量增加，并且在家禽中的爆發數量也增加。雖然呼吸道感染H5N1的確切途徑和位置沒有完全明確，但是直接從鳥類傳播至人類的H5N1病毒仍是人類感染的主要方式。呼吸分泌物和所有體內流體都可能是潛在的傳染源。在感染H5N1的患者中有四分之一以上的感染源是未知的，環境和人之間的傳播仍然具有可能性。H5N1感染是否能從人類胃腸道起始現在還是未知的。部分專家認為，候鳥的遷徙也是傳播途徑之一，病毒通過候鳥傳播，致病范圍將會擴大，對控制禽流感發生也將是不利的。

3 臨床表現及治療

3.1 臨床表現:目前，由H5N1引起的疾病呈現典型的嚴重肺炎，并且能快速導致急性呼吸窘迫綜合征。自2005年以后不伴有肺炎的發熱性上呼吸道感染在兒童中頻繁發生。早期診斷和抗病毒治療可改變這類疾病的臨床病程。少見胃腸道綜合征。白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、輕度—中度血小板減少癥以及轉氨酶水平的增加比較常見。其他異常現象包括肌酸磷酸激酶水平提高、血清蛋白減少以及彌散性血管內凝血［9］。

3.2 治療:目前尚無特異的禽流感治療方法，臨床上主要采取對癥支持療法及抗病毒治療。①對疑似和確診患者應進行隔離治療。加強通風和空氣消毒。②可應用解熱藥、緩解鼻粘膜充血藥、止咳祛痰藥等。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其他水楊酸制劑的藥物，避免引起兒童Reye綜合征。③抗流感病毒治療:及早應用抗流感病毒藥物治療，在發病1～2 d內使用才能取得最佳療效。現有抗流感病毒藥物主要有離子通道M2阻滯劑和神經氨酸酶抑制劑兩類。a離子通道M2阻滯劑:離子通道阻滯劑是通過阻抑M2離子通道來抑制甲型流感病毒進人細胞后脫衣殼，阻止病毒復制的啟動，是傳統的治療甲型流感病毒藥物，有金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)兩種。早期應用可阻止病情發展、減輕病情、改善預后。金剛乙胺的口服吸收率可達90%，其血藥峰值濃度為金剛烷胺的44% ～46%。口服金剛烷胺或金剛乙胺治療，可在1～2 d內減輕發熱，緩解全身性及呼吸道癥狀。在發病48 h內應用，與安慰劑相比，兩藥均能減少病毒外排，并可縮短病程1 d左右。金剛烷胺成人劑量每日100～200 mg，兒童每日5 mg/kg，分2次口服，療程5 d。該類藥物有明顯的頭暈、嗜睡、易激動，甚至共濟失調等中樞神經系統副作用。另外，使用上述兩藥治療流感，約1/3患者出現耐藥毒株，并存在交叉耐藥現象。一般在治療開始后2～3 d耐藥。該類藥物副作用過大，并且易出現耐藥毒株，因而限制了其在臨床上的應用。b神經氨酸酶抑制劑:神經氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒藥物。由于療效和安全性優于其他抗流感病毒藥物，因此具有良好的臨床應用前景。目前已應用于臨床的神經氨酸酶抑制劑有以下兩種:扎那米韋(zanamivir)和奧司他韋(oseltamivir)。扎那米韋口服生物利用度低，只有2%，體內分布容積小，腎臟清除快，所以該藥只能作為局部用藥，經鼻腔或口腔吸入給藥。該藥最常見的副作用是鼻部不適、腹瀉、惡心、頭痛、支氣管炎、咳嗽和咽痛等。奧司他韋是第2個上市的神經氨酸酶抑制劑。最近有研究證實口服奧司他韋既具有治療急性流感的作用也具有預防季節性流感的作用。對流感相關疾病的保護效果高于對流感病毒感染的保護。為此該藥對免疫抑制的人群更有意義。已證實對禽流感H5N1和H9N2病毒株有效。④加強支持治療和預防并發癥:充分休息、多飲水、注意營養，飲食要易于消化，特別是兒童和老年患者。密切觀察和監測并發癥，抗菌藥物僅在明確或有充分證據提示繼發細菌感染時使用。

4 防控措施

目前尚無有效的疫苗可以預防感染，仍需重視傳染病的防控基礎環節。①控制傳染源:開展禽流感疫情監測。一旦發現家禽感染流感病毒，應按照《動物檢疫法》有關規定，對疫源地進行徹底消毒，對病人及疑似病人進行隔離。②切斷傳播途徑:對發現有病禽的養殖場、銷售病禽的攤位、患者所在單位、家庭等進行消毒，對病死家禽等應就地焚燒并深埋;收治患者按禽流感、SARS標準做好隔離消毒;標本按照不明原因肺炎病例要求進行運送和處理。③保護健康人群:避免接觸流感樣癥狀(發熱超過38℃、咳嗽、流涕等)或急性呼吸道疾病患者;注意個人衛生，勤洗手;避免到人群密集的場所;咳嗽或打噴嚏時應以紙巾、衣物等掩住口鼻;出現流感癥狀時，應自行佩戴口罩立即就醫。④加強感染控制措施，注重標準防護:流感樣癥狀患者應佩戴口罩，疑似、確診患者應做好隔離;醫務人員要做好個人防護，上崗應佩戴外科口罩，必要時佩戴目鏡或防護口罩;加強手衛生，可使用快速手消毒劑;對門診、急診、發熱門診、感染性疾病等科室應加強室內通風，保障空氣質量。

5 思考與展望

目前，我國大部分地區已進入冬季，天氣寒冷、空氣流通差等自然因素，加之不同地域之間的人員及物資流通日益便捷，各地衛生部門必須加強合作，強化監控和管理措施，預防禽流感病毒在人群中大范圍播散。

［1］ 蘇敬良，高福，索勛.禽病學［M］.11版.北京:中國農業出版社，2005:147－177.

［2］ Alexander DJ.Highly pathogenic avian influenza(fowl plague).In OIE Manual of standards for diagnostic tests and vaccines，3rd ed［M］.Office International des Epizooties:Paris，1996:155 －160.

［3］ Horimoto T，Kawaoka Y.Pandemi threat posed by avian influenza A viruses［J］.Clin Microbiol Rev，2001，14:129 －149.

［4］ Nakajima K.Influenza virus genome structure and encoded proteins［J］.Nippon Rinsho，1997，55(10):2542 － 2546.

［5］ 曹梅，田夫林，莊文忠.禽流感病毒血凝素分子生物學研究進展［J］.動物醫學進展，2004，25(2):352－370.

［6］ 甘孟候.禽流感［M］.2版.北京:中國農業出版社，2002:15－79.

［7］ Seo SH，Hoffmann E，Webster RG.The NS1 gene of HSN1 influenza viruses circumvents the host anti－viral cytokine responses［J］.Virus Res，2004，103(1 －2):107 －113.

［8］ Els MC，Air GM，Murti KG.An 18－amino acid deletion in an influenza neuraminidase［J］.Virol，1985，142:241 － 247.

［9］ 彭光濤，夏春玲.禽流感診斷研究進展［J］.內江科技，2010，5:43.