健康和疾病的發育起源

李君 李婷

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院 上海 200040)

高血壓、冠心病、2型糖尿病、腫瘤等慢性疾病一直被認為是基因和環境共同作用的結果，然而近十余年來的一系列流行病學和實驗室研究發現，幾乎所有的成人慢性疾病都與發育早期的環境相關，即健康與疾病的發育起源學說。這個領域的豐碩研究成果提示臨床醫生，重視胎兒宮內環境和出生后發育早期環境的重要性。

1 健康與疾病的發育起源學說發展史

20世紀80年代，英國David Barker教授發現英格蘭和威爾士1968-1978年間冠心病死亡率的地區分布與1921-1925年間新生兒死亡率的地區分布驚人的一致[1]，這個發現與當時人們認為冠心病與高脂飲食或富裕水平相關的認識相悖。在此基礎上，Barker教授進行了一系列的研究，結果表明孕期營養缺乏與后代心血管疾病、高血壓病、糖代謝異常、中心性肥胖和血脂異常等一系列疾病的發生均存在著密切聯系。20世紀90年代，Barker教授提出了“成人疾病的胎兒起源”(fetal origin of dult disease，FOAD)假說，FOAD認為胎兒宮內不良環境使其自身代謝和器官的組織結構發生了適應性調節，這種適應性調節將導致包括機體組織結構和功能上的永久變化，進而演變為成人期疾病。

在隨后的研究中，Barker教授發現，低出生體重兒2歲內體重增加緩慢，而其后11年迅速生長的成長方式與冠心病的發病關系密切，后天的代償性生長過快是高血壓、缺血性心臟病和胰島素抵抗等的危險因素[2]。研究結果提示，宮內不良環境引起的（胎兒生長受限）FGR和出生后的生長方式均對成人期發病存在著重要影響。因此，國際上于2003年正式提出了健康與疾病的發育起源學說（developmental origins of health and disease,DOHaD)。

此后，越來越多的學者在這一領域展開了深入研究，涉及的研究方向包括臨床流行病學、組織和胚胎學、分子生物學甚至社會經濟學等。隨著研究的開展，學者們發現，幾乎所有的慢性疾病都與生命早期的環境存在一定的相關性；這種相關性也遠遠不是一種“假說”，在動物實驗或出生隊列的研究中都已經觀察到這種聯系的發生機制，即生命早期的環境導致的機體結構或功能變化、或在基因修飾水平上發生了永久變化。2000年在英國南安普頓成立了國際研究學會并于2001年召開了該領域的首屆國際大會，目前國際DoHaD大會已經成功舉辦了七屆。第八屆國際DOHaD大會將于2013年在新加坡舉辦。

2 DOHaD領域臨床流行病學的一些重要發現

有關DOHaD研究的成果日新月異，包括各種代謝綜合征、心血管疾病、精神性疾病、腫瘤、社會認知水平等，以下僅能簡單列舉國內外學者在這個領域的部分重要發現。還要注意，最早有關DOHaD研究關注的都是宮內或出生早期營養不良或低出生體重與疾病的關系。近年來，人們逐漸認識到，出生體重與大多數慢性代謝病的發生呈“U”型關系，即低出生體重或高出生體重的新生兒發生慢性代謝性疾病的風險都顯著增加，雖然兩者發生慢性代謝疾病的病理基礎可能會存在某些不同。

英國的Hertfordshire隊列研究[3]是最早報道新生兒出生體重與成人糖尿病及血糖代謝紊亂之間關系的。研究小組調查了15 726名1911-1930年出生的新生兒成年后的血糖水平，發現當新生兒出生體重小于2.5 kg時，發生2型糖尿病的可能性增加（OR=3.8），而出生體重過高也是成人糖尿病的高危因素。

例如，巨大兒往往是孕期血糖控制不佳導致的，大量臨床和流行病學證據已經證實，糖尿病合并妊娠以及妊娠糖尿病后代發生胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病以及肥胖的風險均會增加。Dabelea的研究發現，妊娠合并糖尿病患者子代中5～34歲所有年齡組2型糖尿病的患病率較非糖尿病母親的子代增加5倍，而5～9歲和10～14歲年齡組2型糖尿病幾乎全部發生在妊娠合并糖尿病患者的子代中[4]。不僅如此，2008年由多個國家參與的“高血糖與不良妊娠結局（the hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes study, HAPO）”研究結果還顯示[5]，無論孕婦的血糖水平是否達到妊娠糖尿病的診斷標準，胎兒乃至遠期不良結局的發生風險都將隨著孕期血糖水平的升高而增加，說明妊娠糖尿病孕婦子代遠期并發癥主要與宮內的高血糖環境有關。

Hertfordshire的兩個隊列中跟蹤了15 726位出生于1911與1930年之間的新生兒，發現隨著出生體重的降低，患兒成人后因冠心病而死亡的機率大大增加，相較于出生體重大于4 310 g（9.5 lb）的新生兒，出生體重小于2 500 g（5.5 lb）的新生兒因冠心病死亡的機會增加明顯（OR值6.6）[6]。這個出生隊列還最早證實了出生體重與兒童及成年人血壓呈相反的關系，小于胎齡兒(small for gestational age infants, SGA)嬰兒在兒童和成年時期有著更高的血壓。此后世界各地的流行病學研究都很好的證實了上述關系。

大量的流行病學研究還發現，出生體重與腫瘤的發生也存在一定的關系。例如出生體重較大的新生兒在兒童期發生神經母細胞瘤、兒童期白血病、中樞神經系統腫瘤的發生率增加。Hjalgrim[7]（2003）通過薈萃分析指出，出生體重每增加1 kg，兒童期急性淋巴細胞白血病的發病率增加14.00%，急性髓細胞性白血病的發生率增加29.00%。巨大兒成人后發生乳腺癌、結腸癌和前列腺癌的機會也有所增加。瑞典的研究發現，當女性新生兒出生體重大于等于2 500 g時，體重每增加500 g，其成年后發生乳腺癌的風險比就增加1.62。瑞典的研究發現出生體重較低和較高的男性在成年后發生睪丸癌的風險均明顯增加。

在宮內環境與成人精神性疾病發生影響方面，中國科學院賀林院士做了大量的研究。賀教授利用我國自然災害時期出生的特殊人口資料，對宮內營養不良與后代精神分裂癥發生的關系進行了深入的研究。2005年著名醫學雜志JAMA發表了賀林教授[8]的研究結果，通過對安徽省蕪湖和其周邊幾個縣在1971年至2001年精神分裂癥患者就診資料的回顧分析發現，在自然災害年間出生的孩子，在成年后發生精神分裂的風險大大增加。被調查人群中，1959、1960、1961年出生者成年后發生精神分裂癥的風險分別為0.84%（與正常人群的基礎水平相當）、2.15%和1.81%。在自然災害中（1960、1961年）出生的孩子，成年后發生精神分裂的相對風險分別為2.3和1.93。這項研究結果與國外學者對荷蘭饑荒時出生者在成年后精神疾患發病調查獲得了一致的結果，說明受孕前和宮內不良的營養狀況對子代的影響包括成年后的精神狀況，不過這項研究的樣本量更大，同時這也是首次在中國人群中證實宮內環境與成人疾病關系的報道。

此后，賀林教授在一項針對廣西省柳州市精神病患者的流行病學調查中發現，在自然災害最嚴重時經歷受孕和早孕期的胎兒，較那時經歷中孕及晚孕期的胎兒，在成年后有更高的機會發生精神分裂癥[9]。這說明，早孕期是關乎胎兒成年后精神狀況更為顯著的“窗口期”。

受資料保管不全等客觀因素的影響，我國DOHaD臨床流行病學研究開展較晚。2003年很多媒體先后發布了關于尋找1921-1954年間在協和醫院出生的新生兒的通知，這是我國學者首次在中國人群中印證DOHaD理論的開始。上世紀二三十年代，我國的經濟水平低下、戰亂頻繁，北京協和醫院良好的出生病史資料保存狀況為研究我國成人疾病胎兒起源問題提供了可能性。協和醫院的學者們共尋找到兩千多位在1921-1954年出生的老年人，并為他們進行了全面的體檢。通過對這部分人群的研究，他們發現，與國外研究一致，在中國人群中，低出生體重與成年后糖尿病、糖耐量減低等代謝性疾病及成年后肺功能、高血壓疾病、頸動脈內膜中層厚度（反應動脈粥樣硬化的超聲下指標）等都存在關系。在對這些人群的出生資料的詳細研究中，學者們還發現，宮內情況不僅與成年后的健康水平相關，出生時的頭圍甚至和成年后的生命質量也存在一定的相關性[10]。

3 DOHaD機制研究進展

最早提出DOHaD理論的Barker教授[11]曾在一篇綜述中提出DOHaD的幾個可能的發生機制，包括節約表型假說(thrifty phenotype hypothesis)、發育可塑性（development plasticity）、預知適應反應（predictive adaptive responses）。

幾年來，在DOHaD領域最令人矚目的研究就是它和表觀遺傳學的關系。表觀遺傳學是指不涉及DNA核苷酸序列改變，而通過DNA甲基化和核心組蛋白的乙酰化／甲基化／磷酸化等共價修飾來調控基因活性。進而通過影響基因的表達，改變蛋白的合成和功能形成。表觀遺傳學的機制可以解釋在基因序列沒有發生改變的情況下，宮內環境如何影響到胎兒的發育，并將這種影響持續到成人期甚至是下一代。

在多種動物實驗中均發現，母體妊娠期間的各種環境改變，可導致影響胎兒發育的某些關鍵基因的甲基化水平改變，并因此通過調控基因的表達而導致功能的變化。在這個領域最早的研究是Wolff教授開展的[12]，研究者發現孕鼠孕期食物中是否富含甲基化可以影響到后代小鼠Aguoti（南美豚鼠）基因的甲基化水平，進而影響到它們的毛色、體型、疾病易感性和壽命。在其他的動物實驗中陸續證實，孕期的飲食、應激狀態、外界毒素等都可以改變后代甲基化的情況。例如當精原干細胞暴露在重金屬鉻中，其核糖體RNA 45s啟動子區的一個等位基因可發生甲基化，這可能是子代癌基因增加的機制之一[13]。大鼠的后代在出生后1周內是否得到母鼠的舔舐，其糖皮質激素受體基因甲基化水平將有所不同，其甲基化的水平可持續終生[14]。這項研究提示，在發育的“窗口期”，行為也可以改變甲基化狀態。

4 DOHaD理論的實際臨床意義舉例——孕期體重合理增長

DOHaD理論之所以受到廣泛的關注，因為它遠遠不只是一個假想，通過臨床流行病學和動物實驗已經證明DOHaD現象的真實性。更重要的是，人們意識到生命的早期存在著這樣一個“窗口期”，通過在窗口期規范生活方式的規范，可以提高后代的健康水平，降低慢性疾病在人群中的發生幾率。因此產科醫生應當在孕期保健中更多的運用DOHaD研究的發現，達到促進孕婦和后代近、遠期健康的作用。

例如孕期體重控制經常是產科臨床一個比較困難的問題。雖然產科醫生反復宣教孕期體重增長過多的種種不利影響，諸如：妊娠期糖尿病和糖耐量的異常、高血壓疾病、難產、產后發病率、哺乳失敗、產后憂郁、體型恢復困難，甚至是自我認知度的下降，以及新生兒產傷、難產等風險。但是由于傳統觀念的影響，大多數孕婦和家屬更多關切的是“為何體重增長沒有別人多”，而不會理會種種不良的后果。甚至是產科醫生也往往缺乏對孕期體重控制不良可能對后代帶來的不利健康影響相關知識。

在實際的產科宣教中合理普及DOHaD概念，告知孕婦和家屬相關知識，例如體重不合理的增長不僅增加孕婦和胎兒的近期健康，更重要的是增加后代成人后代謝性疾病、心血管疾病甚至是腫瘤的發生機會，可能會增加患者的依從性。美國IOM在1990年和2009年（表1）分別發布了孕期體重合理增長的指南[15]，旨在指導孕婦孕期正常的體重增長，減少母嬰并發癥。

表1 不同體重指數妊娠期體重增長范圍（2009年）

按照這個標準，目前在我國城鎮孕婦中，妊娠期體重增長過多的比例可高達50.00%以上，這可能是我國妊娠期糖尿病、巨大兒發生率逐年升高的原因。這些新生兒在今后的成長中比體重增長合理的孕婦的后代要面臨更多的肥胖、代謝紊亂、糖尿病、高血壓以及腫瘤等風險，并將成為嚴重的社會健康問題。婦產科醫生應當認識孕期控制體重的重要性，合理運用DOHaD的相關知識，充分告知孕婦及家屬孕期控制體重的必要性，為促進全民健康發揮重要作用。在其他的孕期保健和健康教育中，例如孕期吸煙、不良飲食嗜好等保健的指導中，合理運用DOHaD知識也能起到事倍功半的效果。

[1]Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition,and ischaemic heart disease in England and Wales[J]. Lancet,1986, 132(8489): 1077-1081.

[2]Barker DJ, Winter PD, Osmond C,et al. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease[J]. Lancet, 1989,148(8663): 577-580.

[3]Hales CN, Barker DJ, Clark PM,et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64[J]. BMJ, 1991,303(6809): 1019-1022.

[4]Dabelea D. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic others[J]. Diabetes Care, 2007, Jul;30 Suppl 2: S169-74. doi: 10.2337/dc07-s211.

[5]HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE,Lowe LP,et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(19): 1991-2002.

[6]Fall CH, Dennison E, Cooper C,et al. Does birth weight predict adult serum cortisol concentrations? Twenty-four-hour profiles in the United kingdom 1920-1930 Hertfordshire Birth Cohort[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(5): 2001-2007.

[7]Hjalgrim LL, Westergaard T, Rostgaard K,et al. Birth weight as a risk factor for childhood leukemia: a meta-analysis of 18 epidemiologic studies[J]. Am J Epidemiol, 2003, 158(8): 724-735.

[8]St Clair D, Xu M, Wang P,et al. Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959-1961[J]. JAMA, 2005, 294(5): 557-562.

[9]Xu MQ, Sun WS, Liu BX,et al. Prenatal malnutrition and adult schizophrenia: further evidence from the 1959-1961 Chinese famine[J]. Schizophr Bull, 2009, 35(3): 568-576.

[10]Xu T, Zhang ZX, Han SM,et al. Relationship between birth head circumference and adulthood quality of life in Chinese people[J]. J Paediatr Child Health, 2010, 46(11): 642-646.

[11]Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease[J]. BMJ,1995, 311(6998): 171-174.

[12]Wolff GL, Kodell RL, Moore SR,et al. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avyla mice[J]. FASEB J, 1998, 12(11): 949-957.

[13]Veeramachaneni DN. Impact of environmental pollutants on the male: effects on germ cell differentiation[J]. Anim Reprod Sci, 2008, 105(1-2): 144-157.

[14]Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA,et al. Epigenetic programming by maternal behavior[J]. Nat Neurosci, 2004,7(8): 847-854.

[15]Institute of Medicine/National Research Council Weight gain during pregnancy: reexamining the guidelines[M].Washington (DC): National Academies Press (US), 2009:173-194.