基因型1型慢性丙型肝炎的新的標準治療方案

鄭建銘 張永信

（復旦大學附屬華山醫院感染科 上海 200040）

目前公認的病毒性肝炎有5種類型，分別為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎。甲型和戊型肝炎病毒感染一般僅表現為急性肝炎，而其他類型肝炎病毒感染可以導致慢性肝炎。其中，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）最容易導致慢性感染，導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可以發展至肝硬化甚至肝細胞癌，對患者的健康和生命危害極大，是嚴重的公共衛生問題。HCV屬黃病毒科，其基因組為單股正鏈RNA、易變異，故丙型肝炎抗體（抗HCV）非保護性抗體，且至今尚無有效的預防性疫苗。據世界衛生組織統計，全球HCV感染率約為3%，大約有1.7億人患有慢性丙型肝炎。在歐美地區，丙型肝炎相關肝硬化患者發生肝癌的5年累積風險為17%。我國的流行病學調查資料顯示，我國一般人群的抗HCV陽性率為3.2%。HCV目前可分為6種基因型及不同亞型，其中基因型1b型和2a型在我國較常見、尤其以基因型1b型最為常見[1]。

2004年，美國肝病研究協會頒布了丙型肝炎治療指南[2]。同年，我國中華醫學會肝病學分會和中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會也組織國內有關專家制定了我國的慢性丙型肝炎防治指南[1]。因聚乙二醇α-干擾素聯合利巴韋林的療效最好，故這兩部指南均推薦此方案為治療慢性丙型肝炎的標準治療方案（standard of care,SOC），即患者如果沒有特殊情況均應以此方案進行治療。2009年，美國肝病研究協會又對其指南進行了更新，在治療適應證中不再考慮谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）水平是否異常、而只要患者HCV RNA陽性且無治療禁忌就應考慮開始抗病毒治療[3]。2011年，該協會又針對難治性慢性丙型肝炎即基因型1型慢性丙型肝炎以及新上市的直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）再次對其丙型肝炎治療指南作了部分更新[4]。幾乎同時，歐洲肝研究協會也制定了自己的慢性丙型肝炎治療指南，并將病毒學應答的定義從病毒載量下降2 log10提高為病毒載量低于檢測下限[5]。我國的新的慢性丙型肝炎防治指南也在制定中，可能不久就會頒布。

目前，慢性丙型肝炎的SOC為24或48周療程的聚乙二醇α-干擾素聯合利巴韋林治療，其治療HCV基因型1型，4型、5型或6型，2型或3型患者的持續病毒學應答（sustained virologic response, SVR）率分別為42%～52%、65%～85%和76%～82%[6]?；颊攉@得SVR意味著其血清中的HCV RNA得到長期清除，往往臨床預后良好；反之，對標準治療方案無應答則表明肝病將持續進展?；蛐?型患者的SVR率明顯低于其他基因型患者，即臨床治療療效欠佳，故常被稱為是難治性丙型肝炎。

近10年來，人們發現一些DAAs、包括HCV非結構（nonstructural, NS）3/4A蛋白酶抑制劑以及核苷或非核苷類的RNA依賴的RNA NS5B多聚酶抑制劑和NS5A蛋白酶抑制劑等能有效治療HCV基因型1型的慢性丙型肝炎患者。博賽潑維（boceprevir）和特拉潑維（telaprevir）是目前已獲準上市的僅有兩個DAAs，均為口服的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，最終的Ⅲ期臨床試驗結果已于2010年在美國波士頓舉行的第61屆美國肝病年會和2011年在泰國曼谷舉行的第21屆亞太肝病年會上發表[6]。由于博賽潑維或特拉潑維聯合聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療能提高基因型1型慢性丙型肝炎患者的SVR率，故此治療方案已成為治療基因型1型慢性丙型肝炎的新的SOC[4]。

1 影響丙型肝炎治療療效的宿主和病毒因素

現已發現數個可用于預測慢性丙型肝炎治療的病毒學應答和幫助決定患者個體化治療方案的關鍵性宿主和病毒因素，其中有利的宿主因素包括青年（≤40歲）、低體重（≤75 kg）或低體重指數（＜30 kg/m2）、非黑人以及沒有纖維化進展、脂肪肝和胰島素抵抗。與SVR相關的病毒因素包括非基因型1型和低基線血清HCV RNA水平。在治療期間，4周后HCV RNA轉陰的快速病毒學應答（rapid virologic response, RVR）和12周后HCV RNA轉陰的早期病毒學應答（early virologic response, EVR）也是重要的預測因素。

此外，編碼IL28B基因的單核苷酸多態性與SVR有關。單核苷酸多態性（rs12979860）強烈預示基因型1型慢性丙型肝炎患者易達到SVR。

2 初治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

2.1 博賽潑維

代號為“SPRINT-2”的研究是一項Ⅲ期、隨機、安慰劑對照臨床試驗，評價了博賽潑維每8 h口服800 mg聯合聚乙二醇α2b-干擾素（每周1.5 μg/kg）和基于體重的利巴韋林（800～1 000 mg/d）治療初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

該研究設計為首先給予聚乙二醇α2b-干擾素聯合利巴韋林（PR）誘導（lead-in）治療4周，然后再隨機分為3組：一組為博賽潑維聯合PR（BPR）治療24周（如在8～24周可檢測到HCV RNA，再給予額外的PR治療20周）；另外一組為BPR治療44周；最后一組為安慰劑聯合PR治療44周。

共有1 097例初治患者入組“SPRINT-2”研究，結果顯示博賽潑維組的SVR率優于對照組，BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對照組的SVR率分別為66%、63%和37%。入組患者中有938例非黑人和159例黑人患者。非黑人患者在BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對照組中的SVR率分別為68%、67%和40%；黑人患者在BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對照組中的SVR率分別為53%、42%和23%?？偣灿?4%的患者由于在治療8～24周后HCV RNA水平低于檢測下限而縮短了療程。

在“SPRINT-2”研究中，患者對博賽潑維治療的耐受性良好，主要不良反應為貧血（49%）以及味覺障礙（37%～43%）。12%～16%的患者因藥物不良反應停止了治療。由于43%的患者接受了促紅細胞生成素治療，故只有2%的患者因為貧血而停止治療。

2.2 特拉潑維

代號為“ADVANCE”的研究是一項Ⅲ期、隨機、安慰劑對照臨床試驗，評價了特拉潑維每8 h口服750 mg聯合聚乙二醇α2a-干擾素（每周180 μg）和基于體重的利巴韋林（1 000～1 200 mg/d）治療初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

共有1 095例患者入組該研究。研究分為3組：一組為首先給予特拉潑維聯合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療8周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療16周；第二組為首先給予特拉潑維聯合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周。這兩組患者如未達到早期和快速病毒學應答（early and rapid virologic response, eRVR），即在4和12周后HCV RNA水平未低于檢測下限，則繼續給予聚乙二醇α2a-干擾素聯合利巴韋林治療至48周。對照組給予聚乙二醇α2a-干擾素聯合利巴韋林治療48周。

特拉潑維組的療效優于對照組，特拉潑維治療12周組、特拉潑維治療8周組和對照組的SVR率分別為75%、69%和44%。特拉潑維治療12周組和8周組中分別有58%和57%的患者達到了eRVR，這部分患者的療程縮短至24周。

代號為“ILLUMINATE”的研究是旨在評價延長治療療程能否提高SVR率的補充研究。該研究首先給予初治基因型1型患者特拉潑維聯合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，達到eRVR的患者繼續治療并在第20周隨機分為兩組，分別給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療至24周或48周；如患者未達到eRVR，給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療至48周。結果發現，總SVR率為72%；在達到eRVR的患者中，總療程為24周組的SVR率并不劣于總療程為48周組的SVR率，這兩組的SVR率分別為92%和88%，但差異無統計學意義。

在“ADVANCE”研究中，特拉潑維的常見不良反應為貧血、瘙癢、皮疹、惡心和腹瀉。皮疹的發生十分常見，特拉潑維組的發生率為53%～56%、對照組的發生率為41%，嚴重皮疹發生率為3%～6%。

在“ILLUMINATE”研究中觀察到的特拉潑維的不良反應與前了解的相似，主要為貧血（39%）和皮疹（輕至中度皮疹為37%、重度皮疹為7%）。皮疹為濕疹性，在停止治療后消退。有7%的患者因皮疹而終止治療、有2%的患者因貧血而終止治療，總共有17%的患者因藥物不良反應而停止治療。

3 經治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

3.1 博賽潑維

代號為“RESPOND-2”的研究入組了403例經SOC治療失敗的基因型1型慢性丙型肝炎患者，但是無應答（12周后HCV RNA水平下降＜2 log10IU/ml）患者不進入該研究。研究首先給予聚乙二醇α2b-干擾素聯合利巴韋林治療4周，然后分為3組：第一組給予博賽潑維聯合聚乙二醇α2b-干擾素和利巴韋林治療32周（對在8周后HCV RNA水平高于檢測下限者，再額外給予聚乙二醇α2b-干擾素聯合利巴韋林治療12周）；第二組給予博賽潑維聯合聚乙二醇α2b-干擾素和利巴韋林治療44周；對照組給予聚乙二醇α2b-干擾素聯合利巴韋林治療44周。第一組、第二組和對照組的SVR率分別為59%、67%和21%；第一組和第二組中的部分應答者的SVR率為40%～52%、復發者的SVR率為69%～75%。

3.2 特拉潑維

代號為“REALIZE”的研究是Ⅲ期、隨機、對照臨床試驗，入組患者為經SOC治療失敗的慢性丙型肝炎患者。662例復發、部分應答或無應答的患者被隨機分為3組：第一組先給予特拉潑維聯合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療36周；第二組先給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林誘導治療4周，然后再序貫給予特拉潑維聯合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周、聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療32周；對照組給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療48周。特拉潑維組和對照組的SVR率分別為64%～66%和17%。第一組和第二組中的復發者的SVR率為83%～88%、部分應答者的SVR率為54%～59%、無應答者的SVR率為29%～33%，第一組和第二組在病毒學應答、突破或SVR率方面均無統計學差異。

4 博賽潑維和特拉潑維治療的耐藥率

對慢性乙型肝炎和艾滋病患者治療的經驗提示，使用DAAs可能存在選擇出對DAAs敏感度下降的病毒突變株的風險。到目前為止，人們已發現HCV NS3/4A基因中的數個位點的變異會產生對博賽潑維或特拉潑維耐藥相關的突變株。HCV基因型1a亞型似較1b亞型更容易發生對蛋白酶抑制劑耐藥相關的突變株。雖然在蛋白酶抑制劑單藥治療中?？捎^察到對藥物耐藥相關的突變株，但博賽潑維或特拉潑維聯合聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療可在多數患者中預防耐藥株的產生。耐藥株對聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林依然敏感。對DAAs耐藥的突變株最常見于對聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療無應答的患者中。

在“SPRINT-2”研究中，經初始4周治療后HCV RNA水平下降＞1 log10IU/ml的患者對博賽潑維的耐藥率為4%，而經初始4周治療后HCV RNA水平下降＜1 log10IU/ml的患者對博賽潑維的耐藥率為47%。在“ADVANCE”研究中，特拉潑維治療組中有5%～10%的患者出現了病毒學應答失敗。

5 結語

總之，正如2011年歐洲肝研究協會頒布的治療指南所總結的，所有基因型慢性丙型肝炎患者如果能達到RVR，治療的療程為24周；如果僅達到EVR，治療的療程為48周；如果僅達到延遲的病毒學應答（delayed virological response, DVR）即治療24周后HCV RNA水平才低于檢測下限，治療基因型1型或4型患者的療程為72周，而治療其它基因型患者的療程為48周[5]。上述研究結果證實，由現有SOC聯合博賽潑維或特拉潑維組成的新的SOC可使基因型1型慢性丙型肝炎患者達到更高的SVR，標志著慢性丙型肝炎治療已獲得一次重大進步。

[1]中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會. 丙型肝炎防治指南[J]. 中華傳染病雜志, 2004,22(2): 131-136.

[2]Strader DB, Wright T, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C [J]. Hepatol, 2004,39(4): 1147-1171.

[3]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C: an update [J].Hepatol, 2009, 49(4): 1335-1374.

[4]Ghany MG, Nelson DR, Strader DB,et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases [J]. Hepatol, 2011, 54(4): 1433-1444.

[5]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C Virus Infection [J]. J Hepatol, 2011, 55(2): 245-264.

[6]Hofmann WP, Zeuzem S. A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(5): 257-264.