藥源性抑郁

陳翔春 張燕華 吳彥*

（1.上海市嘉定區精神衛生中心 上海 201806；2.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 上海 200030）

抑郁癥是一種以持續性的情緒低落為主要表現的精神障礙，其發病的確切原因不明，多數研究表明抑郁癥是遺傳、生物學、心理社會等多因素相互作用的結果，其中去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）及多巴胺（DA）等神經遞質被認為與抑郁癥的發生關系最為密切。臨床發現，在使用某種治療性藥物之后患者出現抑郁癥狀，這類繼發于藥物的抑郁稱為藥源性抑郁。有研究認為藥源性抑郁的發生可能與藥物對上述神經遞質的影響有關，由于抑郁影響患者的情緒、嚴重的還會影響生活工作，甚至導致自殺，需引起臨床醫生的重視。本文結合相關文獻對藥源性抑郁作一綜述。

1 引起藥源性抑郁的常見藥物

胡婷婷等[1]總結1994-2005年藥源性抑郁報道文獻，按照臨床用藥分類，共收集國內外可能導致抑郁的藥物17類236種，幾乎涉及各系統用藥。近年，趙陶麗等[2]檢索2000-2011年《中國期刊全文數據庫》，共收集藥源性抑郁83例。其中，心血管系統用藥、抗病毒藥、避孕藥、消化系統藥、抗菌藥物、治療精神障礙藥物等導致抑郁的報道較為多見。

1.1 心血管系統藥

在20世紀50年代，與利血平治療有關的抑郁報告最多。利血平為抗腎上腺素能抗高血壓藥，其引起抑郁的原因與其可耗竭腦內腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）等神經遞質有關。Goodwin等[3]對在利血平治療期間出現抑郁的相關文獻進行再評估，發現藥源性抑郁的發病率為20%，且既往有抑郁癥病史的患者癥狀較嚴重。他們認為這是利血平單獨作用或與其他因素如應激相結合的結果，是促發易感個體發病而非過去抑郁的復發。近年來由于新型心血管藥物的不斷涌現，利血平的使用相對減少，利血平類藥物所致抑郁的報道也隨之減少，但其他心血管類藥物所致抑郁的報道逐漸增多，如氟桂利嗪、美托洛爾、貝那普利、硝苯地平、氨氯地平、地高辛、普萘洛爾、普伐他汀等。

1.2 抗病毒藥

干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，已被廣泛應用于臨床，其不良反應也逐漸被發現，抑郁就是其中之一。臧國慶等[4]報道干擾素所致抑郁等精神系統不良反應，劉曉華等[5]報道1例以抑郁作為首發癥狀并出現自傷性行為的個案。這些報道的案例常見于干擾素使用劑量偏大、療程偏長以及敏感的患者，并推測抑郁的發生可能與誘導細胞因子對神經系統的毒性以及對神經介質的影響有關。動物模型試驗也證明外源性干擾素的注入可引起腦組織內神經遞質變化及性格行為的改變，干擾素可影響5-HT能神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）以及細胞因子網絡平衡，從而導致認知功能和性格的變化，這種變化與抑郁的病理機制有一致性[6]。

1.3 避孕藥

自避孕藥被用于控制生育以來，有關避孕藥所致抑郁的報道也不斷增加，其嚴重程度各異，有些出現自殺觀念或自殺行為，停服避孕藥后有些患者的抑郁癥狀消失，復用后抑郁癥狀會再次出現。陳斌等[7]報道口服避孕藥的抑郁發生率為2.8%～50%。袁浩龍[8]報道高含量雌激素有導致抑郁的傾向性，大劑量雌激素可引起維生素B6的缺乏，它在腦內及其他地方能影響5-羥色胺酸脫羧成5-羥色胺，從而導致5-羥色胺合成減少。一些研究也發現，避孕藥引起的抑郁有較高的神經質和外傾評分。

1.4 消化系統藥

消化系統藥在臨床中被大量使用，關于消化系統藥所引起的抑郁也有報道。賈春明等[9]報道雷尼替丁引起抑郁癥3例，均在停藥1周到半個月后抑郁癥狀消失。雷尼替丁為H2受體阻斷劑，該藥可微量通過血腦屏障，阻斷中樞神經系統H2受體，而組胺作為中樞神經系統的神經傳遞介質，對網狀激活系統產生控制，從而引起焦慮、煩躁不安、定向力障礙、譫妄等精神癥狀。至于引起抑郁的確切原因還不甚清楚。

1.5 抗菌藥物

抗菌藥物在臨床中的使用已非常普遍，顏明[10]報道靜脈注射阿莫西林導致抑郁1例，在停用該藥后抑郁癥狀消失，重新使用后抑郁再次出現。谷溪梅[11]報道氧氟沙星致嚴重抑郁1例，因未及時明確診斷而使抑郁癥狀持續存在，后經抗抑郁藥治療抑郁癥狀消失。關于抗菌藥物的不良反應時有報道，檢索各種文獻發現關于抗菌藥物所致抑郁的報道相對較少，其原因可能是非精神科醫生對抑郁的識別不夠，亦或是抗菌藥物所致抑郁的病例不多。至于抗菌藥物所致抑郁的原因還有待于進一步研究。

1.6 抗精神病藥物

Davis[12]發現臨床上最常用的傳統抗精神病藥氯丙嗪、奮乃靜和三氟拉嗪可導致藥源性抑郁，de Alarcon等[13]在16例用氟奮乃靜庚酸酯或癸酸酯治療的精神分裂癥患者中發現嚴重抑郁，其中5例出現自殺。從此人們開始認識到抗精神病藥物有引起抑郁的可能性。吳延海等[14]分析1960-1995年間住院患者在用抗精神病藥物治療中，因嚴重毒副作用致死33例，其中有9例藥源性抑郁自殺病例，而他們既往均無抑郁癥病史。程艷華[15]報道氟哌啶醇葵酸酯所致抑郁自殺4例。根據近期文獻分析在傳統抗精神病藥物中，臨床使用任何一種抗精神病藥時都有可能出現抑郁，許多研究提示抗精神病所致抑郁反應存在遺傳學上的個體易感性差異。自從第二代抗精神病藥物應用以來，第二代抗精神病藥物所致抑郁的病例也時有報道，張志榮等[16]報道12例利培酮誘發抑郁。推測二代抗精神病藥物為DA與5-HT平衡受體阻斷劑，抑郁可能與藥物對5-HT作用有關。另外，也有不同觀點，如Kracepelin和Bleuler曾把抑郁視為精神分裂癥的一種癥狀，可見，并非所有使用某種藥物后出現的抑郁均為藥源性抑郁。

2 藥源性抑郁的識別

臨床上如何識別抑郁癥還是藥源性抑郁是個難題，因為要確定藥物和抑郁癥狀的因果關系不太容易，抑郁癥作為常見病可發生于任何人群，即使人們在使用某些藥物后出現抑郁癥狀，一般很少會將抑郁癥狀與藥物的使用產生聯系，只診斷為單純的抑郁癥，從而會產生誤診。有些研究的發現可以幫助識別藥源性抑郁：藥源性抑郁的癥狀大多較為典型，存在明顯的情緒低落、自我評價低、精力減退、興趣消失、動作遲緩等明顯的抑郁表現；但也有一些患者并無明顯的抑郁和焦慮表現，有些可伴有精神病性癥狀如短暫的幻覺、妄想等，嚴重的甚至出現自殺傾向。隨藥物的停用，某些癥狀可隨之消失，但有些癥狀將持久存在，大多數藥源性抑郁患者具有陽性家族史或抑郁癥過去史及易患抑郁的個性特征。甘一方[17]指出藥源性抑郁的識別要點為：當患者在使用某些藥物后出現逐漸加重的抑郁，除詳細詢問病史外，還應特別了解患者的用藥史，必要時可臨時減藥或停藥觀察；如患者減藥或停藥后情緒恢復正常，應考慮為藥物所致抑郁，特別對女性、老年患者和有心血管系統及中樞神經系統疾病患者應給予重點關注。

3 藥源性抑郁的治療

對于已經發生藥源性抑郁患者，要及時告知患者及家屬維持使用該藥可能導致的后果，征得患者的同意后逐漸減藥或停藥，以作進一步的處理。部分患者通過停藥或減藥后癥狀能緩解或消失，如賈春明等[9]報道雷尼替丁引起抑郁3例，均在停藥后1周到半月內抑郁癥狀消失；部分患者需藥物治療或藥物治療聯合心理治療。臨床上常用的抗抑郁藥有三環類、四環類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）等，對于有明顯心理社會因素作用的抑郁癥患者，在藥物治療的同時常需要合并心理治療，如通過解釋、指導、安慰等幫助患者正確認識自身疾病，主動配合治療，改善患者的心理適應能力，從而減輕患者的抑郁癥狀，調動患者的積極性，促進其康復。電休克治療常會用于有明顯消極觀念及使用抗抑郁藥治療無效的抑郁癥患者，但藥源性抑郁是否也適用電休克治療目前未見有報道。

4 討論

近年來有關藥物所致精神障礙的報道較多而系統全面的藥源性抑郁的報道相對較少，其原因有：①臨床醫生對精神衛生知識的了解不夠，不能正確識別患者抑郁癥狀；②即使識別出抑郁癥狀，也不能將抑郁與藥物聯系起來，更多的將抑郁歸結為應激、社會環境、心理素質、遺傳等因素所致。軀體疾病可影響患者的身體功能、導致生命危險，所以需要治療，但治療性藥物如果引起抑郁癥狀同樣可以導致患者自傷自殺行為，危及患者的生命，所以臨床醫生在對患者軀體疾病實施藥物治療的同時，要特別關注患者的精神狀態，正確識別藥源性抑郁，做到及時發現、及時處理，減少藥源性抑郁導致的嚴重不良后果。

參考文獻

[1] 胡婷婷, 雍小蘭, 史惠卿, 等. 藥源性抑郁及其文獻分析[J]. 西南軍醫, 2007, 9(5): 97-98.

[2] 趙陶麗, 金振波, 孫小輝. 83例藥源性抑郁癥及其文獻分析[J]. 中國醫院用藥評價與分析, 2012, 2(3): 260.

[3] Goodwin FK, Bunney WE Jr. Depressions following reserpine: a reevaluation[J]. Semin Psychiatry, 1971, 3(4): 435-348.

[4] 臧國慶, 湯正如, 余永勝. 干擾素的精神不良反應及其處理 [J]. 肝臟 , 2004, S1: 32-36.

[5] 劉曉華, 陳正, 吳彥, 等. 干擾素所致精神障礙一例[J]. 中華精神科雜志, 2012, 45(2): 69.

[6] 黃敬耀. 藥理學[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2004: 245.

[7] 陳斌, 瞿正萬, 許昌麟. 口服避孕藥與抑郁[J]. 國外醫學精神醫學分冊, 1981, 8(4): 199-201.

[8] 袁浩龍. 藥源性抑郁癥: 臨床與流行學研究進展[J]. 國外醫學精神病學分冊, 1995, 22(4): 221-223.

[9] 賈春明, 劉美毅. 雷尼替丁引起抑郁癥3例[J]. 中國誤診學雜志, 2004, 4(6): 838.

[10] 顏明. 靜注阿莫西林致幻視、抑郁1例[J]. 海峽藥學,2004,16 (4): 141.

[11] 谷溪梅. 氧氟沙星致嚴重抑郁癥1例[J]. 錦州醫學院學報,2002, 23(3): 61.

[12] Davis JM. Diagnosis drug treatment of psychotic disorders[M]. Philadelphia: The William Wilkins Co.,1969:96.

[13] de Alarcon R, Carney MW. Severe depressive mood changes following slow-release intramuscular fluphenazine injection[J]. Br Med J, 1969, 3(5670): 564-567.

[14] 吳延海. 藥源性自殺及猝死44例臨床分析[J]. 淮海醫藥,2003, 21(5): 374-375.

[15] 程艷華. 氟哌啶醇癸酸酯所致抑郁自殺四例[J]. 中華精神科雜志, 1999, 32(3): 52.

[16] 張志榮, 王潤梅. 利培酮誘發抑郁12例臨床分析[J]. 臨床精神醫學雜志, 2008, 18(2): 125.

[17] 甘一方. 社區常見抑郁障礙的識別與會診、轉診原則[J].中國全科醫學: 醫生讀者版, 2010, 13(3): 14-16.