腫瘤治療藥物臨床研究現狀及展望

■ 肇暉

我國擁有數量巨大的腫瘤患者，卻缺乏具有完全自主知識產權的抗腫瘤新藥。如何推動我國自主研發的抗腫瘤藥物走向國際市場，盡快讓我國腫瘤臨床研究數據能夠支持國內外藥企的藥物研發進度已經成為藥物研發的迫切需求。為此，本刊專訪了復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任李進教授。

《上海醫藥》：李教授，請介紹一下腫瘤內科正在從事的藥物Ⅰ期臨床試驗的相關情況。在腫瘤治療領域，您覺得未來幾年最有前景的是哪些治療領域的哪些藥物？

復旦大學腫瘤醫院始達Ⅰ期臨床研究中心是2011年9月成立的，以同時滿足中國國家食品藥品監督管理局（CFDA）、美國食品藥品管理局（FDA）以及歐洲醫藥產品評估機構（EMA）標準為目標，致力推動我國自主研發的抗腫瘤新藥進入臨床，縮短研發周期，降低研發成本。目前正在開展的Ⅰ期臨床試驗項目共有7項，其中既有為全球頂級制藥公司進行Ⅰ期階段研究的項目（如：拜耳公司國際多中心Bay86-9766、禮來公司Ramucirumab在晚期實體瘤患者中Ⅰ期試驗項目等），也有為國內領先制藥集團開展的新藥研發（如：和記黃埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗、先聲公司賽伐珠單抗以及正大天晴的小分子靶向藥物舒布替尼等），目前研究均相當順利。近期還有禮來-施維雅、張江高科等多家公司提出了合作意向，相關的試驗項目也正在洽談中。我們Ⅰ期臨床試驗中心目前每年接受10個左右的Ⅰ期臨床研究申請。

未來腫瘤治療領域的發展主要集中在幾個方向：一是對于少見惡性腫瘤治療的突破。ibrutinib最新獲準用于套細胞淋巴瘤的治療、Erivedge獲批用于治療基底細胞癌。這些癌腫往往都少見，既往雖有認識但沒有成熟的治療方案，隨著腫瘤分子機制的研究進一步深入，新藥的發展有了新的生機。二是對于既往化療不敏感腫瘤引進了新的治療藥物，療效獲得長足提高。如晚期胰腺癌被認為是癌腫之王幾乎沒有可以顯著提高生存的藥物，但白蛋白紫杉醇藥物的問世為這部分患者帶來了福音；腎癌和惡性黑色素瘤既往教科書里都歸為對化療不敏感的癌腫，長期以來主要手段限于IL-12或是干擾素。隨著靶向藥物的問世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是對于已經具有成熟治療方案的常見惡性腫瘤基因分型的探索，進一步細化不同基因分型的治療策略、實現個體化治療的目標。如腸癌KRAS基因突變檢測于西妥昔單抗治療選擇的作用、肺癌中ALK陽性患者能從克唑替尼（crizotinib）治療中獲益等。

未來藥物的研發前景也有幾個方面：包括對于新的分子靶向藥物的研發，如新的信號通路c-met抑制劑以及抗血管生成藥物的探索；對于新型細胞毒性藥物的研發，如劑型上的改進（脂質體包裹、白蛋白結合或膠束型藥物等）減少不良反應提高療效；以及對于靶向藥物與細胞毒性藥物結合制劑的研發，如T-DM1等。

《上海醫藥》：您覺得目前從臨床試驗到臨床實踐的轉化過程中需要克服的最大困難是什么？

目前，中國雖然在藥物臨床研究方面已經有了很大的進步，但是距離國際標準仍有很大差距。特別是Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的數據很少能夠得到國際上的藥政部門的承認。因此，這已經成為制約中國的企業開發國際市場的關鍵因素，也成為目前從臨床試驗到臨床實踐轉化過程中需要克服的最大困難。國內所進行的臨床研究數據因為流程管理、數據采集等方面還不完全符合國際規范，很難成為國內外藥物企業研發的理想支持數據，要想真正在國際上推出“中國制造”的藥物步履維艱。

改變這種情況，需要擁有一個具有國際水準、按國際標準進行規范化操作的平臺。中國要想盡早研發出具有自主知識產權的分子靶向藥物，必須聯合國際一流的抗腫瘤新藥臨床中心，通過國際合作，在國內建立高標準的腫瘤藥物臨床研究中心，同時在硬件（中心實驗室數據保證）和軟件（學術帶頭人影響力及整個試驗過程中CRA或CRO公司對質量的監控等）方面進一步提高，為今后的工作邁出重要的一步。

《上海醫藥》：據了解中國很多臨床試驗到最后不了了之，請問您認為在設計臨床試驗時，如何才能夠真正針對中國病人的特點，設計出可行的臨床試驗？

中國患者普遍文化素質較低，地域廣、分布散、不利于統一標準質控和管理，這可能是中國目前臨床試驗最為普遍的問題。但是，值得指出的是，我們的臨床研究質量正在不斷地改善。

國外部分研究缺乏中國人群的樣本，中國人群基因庫數據的缺失可能導致這些研究中發現的分子標志物未必能適用于中國人群。我們也在不斷的完善自身的資料登記系統和隨訪系統，以期能更好的覆蓋人群，進一步開展生物標志物指導下的臨床試驗。

目前，在我們中心開展的申辦方或是自主發起的臨床試驗都會在開展之前在ClinicalTrial.gov網上進行項目登記，并聘請相應的CRA或CRO公司對整個試驗進程進行稽查和質控。除此之外，國內學者目前也積極開展國內大型臨床研究中心之間的多學科、多中心合作，成立了例如C-TONG等國內臨床試驗合作小組，各中心嚴格按照GCP標準進行團隊合作，選擇符合中國人群特點的藥物開展了一系列的研究。例如在肺癌領域，中國人群EGFR突變比率較高，對EGFR-TKI類小分子靶向藥物的敏感性明顯優于歐美人群，易瑞沙在中國肺癌人群中展示出了完全區別于歐美先期臨床試驗結果的優勢。又如亞洲國家胃癌高發，晚期胃癌治療失敗患者人數眾多，往往在接受了多程化療后仍具有較好體力狀況期望接受后續治療，這一點區別于歐美高加索人群，我們根據自身特點開展抗血管生成的小分子藥物研發，其中阿帕替尼被發現在晚期胃癌患者三線治療中具有優勢，這一結果也發表在國際頂級期刊上。由此可見，只有結合中國患者特點、選擇合適的藥物、嚴格保證試驗質量，中國學者一樣可以拿出有力的數據與國外同行分享。

《上海醫藥》：請問胃癌治療的研究進展如何？（胃癌在中國高發，但歐美低發，因此可能不是歐美關注的重點，而研發能力較強的制藥公司基本集中在歐美，這是否會影響胃癌的研究進程？）

在臨床研究及新藥研發方面，歐美國家對胃癌的關注度不如對結直腸癌高，新型的靶向治療藥物往往都是在腸癌中開始研究后再轉到胃癌中去。但這也為我們追趕國際一流提供了機會，比如我們的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究，就證明了阿帕替尼，這個新型靶向治療藥物，能顯著提高二線治療失敗后晚期胃癌患者的總生存。這是我國也是世界上第一個被證實能延長晚期胃癌患者生存的口服靶向治療藥物。

胃癌手術方面的進展主要是愈來愈多的腫瘤學家（包括歐美），逐漸認可了中日韓采用多年的D2根治術作為胃癌根治術的標準。輔助放化療自2001年在美國成為根治術后Ⅱ期以上患者的標準治療后，引起了尤其是亞洲國家的爭議，特別是在ACT-GC及CLASSIC研究證明術后輔助化療能顯著提高胃癌D2根治術后患者的生存后，輔助放療的適用范圍尚在進一步研究中。姑息治療方面，常規化療方面的進展較少，靶向藥物聯合化療的多項研究都得出了陰性結果。前述的阿帕替尼治療胃癌是目前姑息治療中的一個進展。分子標志物對化療療效預測方面的研究較多，但目前還沒有出現突破性的進展，能用于指導方案選擇的標志物極少，是一個研究方向。

《上海醫藥》：惡性腫瘤在我國的多學科綜合治療方面的現狀怎樣？

惡性腫瘤多學科綜合治療的理念近來傳播的較快，目前已是腫瘤治療的一個趨勢。在腫瘤的診斷、治療中涉及病理、影像、放射治療科、外科、內科、介入科等多個學科。比如一個疑似腫瘤的患者，可能需要B超或CT等影像支持下，由介入科或外科來獲得腫瘤組織，由病理科提出病理診斷，最終得以確診，而后進行手術、放化療等綜合治療。此過程中，以往常常因為接診醫生不同，在診斷及治療時的選擇受其個人因素影響較大，有時甚至出現錯誤的選擇。多學科綜合治療就是要讓多學科合作的理念融入到腫瘤診斷、治療的每一個環節，讓每一個關鍵的選擇都是合理、最佳的。我國的多學科綜合治療近年來發展很快，很多三甲醫院及部分基層醫院開始成立多學科診療中心或各自的多學科團隊（MDT），在規范腫瘤的診治上起到了很好的作用。但就這些團隊而言，真正做到讓多學科綜合治療貫穿于整個診治過程的就比較少，甚至不少僅僅流于形式。因此，要真正貫徹多學科綜合治療，我們還有很長的一段路要走。我院從10年前就成立了11個多學會科綜合治療團隊，為診治腫瘤患者積累了相當的經驗，在實施的過程中仍在不斷探索，不斷提高。