晚期非小細胞肺癌維持治療的研究進展

沈玉萍 張西 許青

（同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科 上海 200072）

晚期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）的傳統治療模式是患者先經4～6個周期的一線化療，當療效評估達到緩解或穩定后停止化療、進入觀察等待期，待復發后再接受二線化療。但文獻報道，50%～60%的患者因疾病進展時體力狀態變差而無法接受二線化療[1]。對在完成4～6個周期的一線化療后疾病無進展且可耐受進一步治療的患者，繼續治療有可能推遲疾病進展、延長生存期和改善生活質量。不過，以往研究顯示，在經4～6個周期的化療后繼續原方案化療并無生存改善的確切證據，反而會因毒性累積而使患者的生活質量惡化。那么，如果在延長治療的同時盡可能不增加毒性是否能使患者獲益呢？隨著多種有效、低毒藥物的出現，尤其是靶向藥物的誕生，相關的維持治療臨床試驗已經提供了肯定的答案。

根據維持治療前后所用藥物是否相同，維持治療分為繼續維持治療和換藥維持治療。前者是指經4～6個周期化療后疾病未進展的患者使用至少1種在一線方案中使用過的藥物進行治療，后者則指換用另一種不包含在一線方案中的藥物進行治療。理想的維持治療藥物應具備單藥治療有效、毒（副）反應少、使用方便等特點。維持治療還可根據藥物的分類分為化療藥物維持治療和靶向藥物維持治療。

1 化療藥物維持治療

法國學者2005年報告了一項長春瑞濱單藥維持治療的臨床研究結果，后者顯示長春瑞濱組和觀察組的1年生存率分別為42.2%和50.6%、2年生存率分別為20.1%和20.2%，兩組數據無統計學差異（P＝0.65），疾病無進展生存期（progression-free survival, PFS）也沒有差異（P＝0.32）[2]。這是第一項維持治療臨床試驗，盡管是失敗的。隨后，研究者進行了吉西他濱、紫杉醇等的維持治療研究，但因不能延長生存期或毒、副反應過大而均被歸為失敗?，F在，研究者將目光轉向了多西他賽和培美曲塞。

1.1 多西他賽

Fidias等[3]比較了一線化療（吉西他濱聯合卡鉑治療4個周期）后立即使用多西他賽和待疾病進展后再使用多西他賽的療效，結果顯示立即治療組較延遲治療組的中位PFS明顯延長（分別為5.7和2.7個月,P＝0.000 1），中位生存期也有延長趨勢，但無統計學顯著意義（分別為12.3和9.7個月,P＝0.085 3）。兩組的生活質量無顯著差異。該臨床試驗的最大缺陷在于最終評價總生存期和PFS的例數太少，故其結果未得到廣泛認可。

1.2 培美曲塞

Ciuleanu等[4]進行的“JMEN”研究分析了使用培美曲塞維持治療的療效。經4個周期的標準含鉑類藥雙藥一線化療后疾病無進展的患者經隨機分配分別接受培美曲塞或安慰劑治療，結果與安慰劑組相比，培美曲塞組的PFS（4.3個月、安慰劑組為2.6個月,P＜0.000 01）和總生存期（13.4個月、安慰劑組為10.6個月,P＝0.012）均顯著延長。即：培美曲塞可降低50%的疾病進展風險和21%的死亡風險。在非鱗癌患者中，培美曲塞改善總生存期的療效更為顯著（15.5個月、安慰劑組為10.3個月,P＝0.002），可使死亡風險下降30%。因此，對晚期NSCLC患者，在一線化療獲益后再使用培美曲塞維持治療可能是一種新的治療模式、尤其是對非鱗癌患者。

Paz-Ares等[5]報告了“PARAMOUNT”研究結果。該研究的目的在于探索晚期非鱗癌NSCLC患者在經培美曲塞聯合順鉑一線化療后再接受培美曲塞繼續維持治療能否延長其PFS的作用，共有939例患者在經4個周期的培美曲塞聯合順鉑化療后又再隨機接受了培美曲塞或安慰劑維持治療。結果顯示，維持治療組和安慰劑組的中位PFS分別為3.9和2.6個月，即培美曲塞維持治療降低了36%的疾病進展風險（HR＝0.64,P＝0.000 25）；疾病控制率分別為71.8%和59.6%（P＝0.009）。維持治療組的藥物相關嚴重不良事件發生率為8.9%、3～4級不良事件的發生率為9.2%，安慰劑組則分別為2.8%和0.6%。兩組因不良事件而中止治療的患者比例分別為5.3%和3.3%。“PARAMOUNT”研究達到了其主要終點。晚期非鱗癌NSCLC患者在經培美曲塞聯合順鉑一線化療后繼續接受培美曲塞維持治療是有效的，且耐受性良好。

“JMEN”研究和“PARAMOUNT”研究證實了培美曲塞是第一個既可用于換藥維持治療、又可用于繼續維持治療的化療藥物。

2 靶向藥物維持治療

靶向藥物由于具有不良反應小和用藥方便等優點，故有關厄洛替尼和吉非替尼等的維持治療研究更引人關注。

2.1 厄洛替尼

Cappuzzo等[6]報告了“SATURN”研究結果。該研究是一項Ⅲ期多中心、雙盲、隨機、前瞻性臨床試驗，旨在評價接受過至少4個周期標準一線含鉑類藥方案化療后疾病未進展的889例ⅢB/Ⅳ期患者再隨機服用厄洛替尼或安慰劑維持治療的療效。結果顯示，厄洛替尼組的PFS明顯延長（12.3周、安慰劑組為11.1周，HR＝0.71，P＜0.001）。更重要的是，厄洛替尼組的總生存期也明顯延長（12.0個月、安慰劑組為11.0個月，HR＝0.81，P＝0.008 8）。亞組分析顯示，無論患者性別、種族、腫瘤組織類型以及吸煙狀況如何，均可從厄洛替尼維持治療中獲益。另外，維持治療也能延緩患者疼痛發生和止痛藥使用的時間，且患者耐受性良好，皮疹和腹瀉的發生率雖高于安慰劑組，但多為1～2級?！癝ATURN”研究的陽性結果使人們對維持治療有了進一步的認識。鑒于“SATURN”研究結果，2010年美國《國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）》相關指南已推薦一線化療后沒有進展的晚期NSCLC患者可再接受厄洛替尼的換藥維持治療。

在2010年美國臨床腫瘤學學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會上報告的“IFCT-GFPC 0502”研究[7]比較了厄洛替尼和安慰劑用于在經4個周期順鉑聯合吉西他濱化療后維持治療的療效，并事先設定維持治療失敗后必須使用培美曲塞進行二線化療。與“SATURN”研究相似，厄洛替尼組的PFS（2.9個月、安慰劑組為1.9個月, HR＝0.83,P＝0.002）和總生存期（14.7個月、安慰劑組為11.8個月, HR＝0.71,P＝0.021 7）均更長。該研究再次證實了厄洛替尼用作維持治療的優勢，包括延緩疾病進展、預防癥狀惡化和維持功能狀態評分以保證患者可接受更多的治療，更重要的是能延長總生存期。

2.2 吉非替尼

Zhang等[8]在2011年ASCO年會上報告的“NFORM”研究在296例局部晚期、轉移性NSCLC患者中比較了吉非替尼和安慰劑維持治療的療效。研究將這些在常規一線化療后疾病未進展的患者按1：1隨機分為吉非替尼或安慰劑維持治療組，結果顯示吉非替尼組的PFS明顯長于對照組（分別為4.8和2.6個月,P＜0.000 1），即吉非替尼組的疾病進展風險下降58%。吉非替尼組的客觀有效率、疾病控制率和生活質量改善也均顯著優于安慰劑組，且患者耐受性良好，主要不良反應是腹瀉、皮疹和肝功能異常。對表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變患者的亞組分析還顯示，吉非替尼組中EGFR基因突變患者的中位PFS為16.6個月，而安慰劑組為2.7個月，即吉非替尼組的疾病進展風險下降84%（P＜0.000 1）。EGFR基因突變患者獲益更大，但因樣本量小，需進一步研究驗證。

使用酪氨酸激酶抑制劑維持治療是一種非常有效的治療選擇，2011年《NCCN》相關指南已經推薦吉非替尼或厄洛替尼用于維持治療，但目前只能用于換藥維持治療。

2.3 貝伐珠單抗

有關貝伐珠單抗用于晚期NSCLC維持治療的兩項重要Ⅲ期臨床試驗是“E4599”試驗[9]和“AVAil”試驗[10]?！癊4599”試驗是貝伐珠單抗聯合紫衫醇-卡鉑方案與紫衫醇-卡鉑方案比較研究，“AVAil”試驗是貝伐珠單抗聯合吉西他濱-順鉑方案與吉西他濱-順鉑方案比較研究。兩項試驗設計的共同點是在完成一線方案6個周期治療后貝伐珠單抗組繼續給予貝伐珠單抗維持治療至疾病進展，而觀察組僅給予安慰劑?！癊4599”試驗顯示，貝伐珠單抗組的總生存期延長（12.3個月、觀察組為10.3個月,P＝0.003）、尤其是腺癌患者的總生存期延長更明顯（14.2個月、觀察組為10.3個月,HR＝0.69）。貝伐珠單抗組的不良反應發生率高于觀察組，具體包括咯血（分別為8%和1%）、出血（19%和3%）、高血壓（25%和 3%）和栓塞（8%和 4%）等。“AVAil”試驗顯示，貝伐珠單抗組的PFS明顯改善，但總生存期未延長。由于“E4599”試驗達到了總生存期延長這一研究終點，美國FDA已批準貝伐珠單抗用于一線治療晚期非鱗癌NSCLC，而《NCCN》相關指南還推薦貝伐珠單抗可用作繼續維持治療藥物。

2.4 西妥昔單抗

“FLEX”試驗[11]評價了一線化療后使用西妥昔單抗維持治療的臨床療效。試驗共納入1 125例EGFR陽性的ⅢB/Ⅳ期患者，他們被隨機分組并分別接受西妥昔單抗聯合化療（長春瑞濱-順鉑）或化療（長春瑞濱-順鉑）治療6個周期，西妥昔單抗組中疾病沒有進展且可耐受毒性的患者隨即繼續接受西妥昔單抗單藥維持治療直至疾病進展或不能耐受毒性。研究結果顯示，西妥昔單抗組的總生存期較化療組延長（分別為11.3和10.1個月,HR＝0.871,P＝0.044)，主要毒性是皮疹，3級皮疹發生率為10%。

2.5 聯合治療

有些學者對兩藥聯合維持治療也進行了研究，如在2009年ASCO年會上報告的“ATLAS”試驗[12]。該試驗共入組1 160例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，經一線標準含鉑類藥雙藥方案聯合貝伐珠單抗治療4個周期后疾病無進展的患者（768例）再被隨機分為貝伐珠單抗聯合厄洛替尼組和貝伐珠單抗聯合安慰劑組進行維持治療，主要終點是PFS。結果發現，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼組的PFS較單用貝伐珠單抗組更長，分別為4.8和3.7個月（HR＝0.722,P＝0.001 2）。亞組分析顯示，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼組中的不同性別、不同吸煙狀況患者的PFS均得到延長。兩組的不良反應發生率相近，主要不良反應是皮疹和腹瀉。生物標志物分析還顯示，表達EGFR、EGFR突變以及K-RAS野生型患者接受聯合靶向藥物維持治療后的PFS改善更明顯。

3 結語

在維持治療領域，仍有一些問題值得思考。例如，絕大多數維持治療僅能使PFS延長，而總生存期并未延長。維持治療的時機把握和目標人群也需進一步研究論證。晚期NSCLC維持治維持療面臨的一個主要問題是療效與成本比。從已獲得的臨床試驗結果看，用于維持治療效果較好的是化療藥培美曲塞和靶向藥物。這些藥物雖然不良反應較小、維持治療可使生存期延長，但費用昂貴，普通人難以承受。不過，作為一種新的治療手段，維持治療能使預后很差的晚期NSCLC患者的生存期延長1～3個月，其發展令人關注和期待。

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