糖尿病合并高血壓患者的降壓藥物選擇

阮景明 周京敏

（1. 福建省立醫院老年科、福建省臨床老年病研究所、福建醫科大學省立臨床醫學院 福州 350001；2. 復旦大學附屬中山醫院心內科 上海 200032）

糖尿病正成為世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病之一。糖尿病患者中約有80%會發生高血壓，高血壓患者中有20%會發生糖尿病[1]。高血壓和糖尿病同時存在、共同作用會加快對心血管系統的損害，由此導致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性腎臟疾病等并發癥，使糖尿病患者提前病殘并提高死亡風險7.2倍[2]。因此，糖尿病合并高血壓患者是需要特別關注的一類降壓人群。

1 發病特點

糖尿病合并高血壓的發病機制與一般高血壓相比更為復雜，不但與遺傳、胰島素抵抗、高血糖水平和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）等因素有關，還與腎功能受損有關。有些糖尿病患者在疾病發展到一定階段后會發生血壓升高，這種血壓升高常與腎臟損害有關，其機制大致如下：①糖尿病初期，高血漿容量狀態及高腎小球灌注使得入球小動脈不能有效收縮，導致腎小球內高壓。腎小球內高壓會促進腎實質損害、特別是腎小球硬化。②長期高血糖水平可致毛細血管通透性增加、血漿蛋白外滲，引起毛細血管基底膜損害、腎小球硬化和腎組織萎縮。③高濾過狀態得不到控制、球-管反饋機制無法充分發揮和高容量負荷狀態的自身調節失效會加速糖尿病腎病進展并形成惡性循環，導致血壓升高而發生高血壓。糖尿病合并高血壓患者的血壓變化節律與一般高血壓不同，其患者失去了正常的“晝高夜低”的血壓波動規律，尤以收縮壓負荷、夜間收縮壓升高最為明顯，同時血壓波動增大、直立性低血壓發生增加。

2 降壓目標

《2012高血壓合并2型糖尿病患者的血壓控制專家指導意見》提出的糖尿病合并高血壓患者的目標血壓值是＜130/80 mmHg[3]。“ADVANCE”研究表明，糖尿病患者通過降壓（平均降低5.6/2.2 mmHg）可以降低病死率[4]。“ACCORD”等研究表明，在新發糖尿病患者中，無論有無心血管疾病，血壓水平控制過低、尤其是＜110/75 mmHg時，全因死亡率反而提高[5-6]。歐洲高血壓學會（European Society of Hypertension, ESH）2013年發表的高血壓管理指南推薦，糖尿病合并高血壓患者的降壓目標為＜140/90 mmHg，與普通高血壓患者的降壓目標一致[7]。

3 藥物治療

對糖尿病合并高血壓的藥物治療應該注意以下幾點：①單藥治療的血壓控制率低，故常需聯合治療；②常用的5類降壓藥物即血管緊張素轉化酶（angiotensinconverting enzyme, ACE）抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑的降壓效果沒有明顯差異，但就心臟、血管和腎臟等靶器官的保護作用而言，首選ACE抑制劑或ARB；③堅持個體化治療準則，用藥應注重靶器官保護、安全性、依從性以及代謝的影響等因素，根據循證醫學證據選擇治療藥物[8]。

3.1 腎素-血管緊張素系統抑制劑

ACE抑制劑和ARB為糖尿病合并高血壓患者的初始或基礎降壓藥物[8]，是目前具有心、腎保護證據最多的藥物，可控制血壓、改善內皮功能、減少蛋白尿或微量白蛋白和改善或防止腎臟纖維化。ACE抑制劑通過抑制ACE產生降壓作用，對糖、脂代謝無不良影響；ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體產生降壓作用。“ADVANCE”研究表明，糖尿病患者使用以ACE抑制劑為主的降壓藥物治療能夠降低心血管死亡及腎臟事件的發生率[4]。“UKPDS”和“HOPE”研究均證實，ACE抑制劑能降低糖尿病患者的大血管事件如心肌梗死和腦卒中的發生率。“UKPDS”研究還顯示，ACE抑制劑能減少37%的糖尿病微血管病變率[9-10]。“RENNAL”研究則表明，氯沙坦有腎功能保護作用，能減少2型糖尿病腎病患者的復合終點（血清肌酐值倍增、進入終末期腎病或透析治療）率[11]。“VALUE”、“LIFE”、“CHARM”、“SCOPE”和“NAVIGATOR”試驗均發現，ACE抑制劑或ARB治療還可降低新發糖尿病的發病率[12]。薈萃分析表明，在使用ACE抑制劑或ARB治療的高血壓患者中，新發糖尿病的發病率分別下降了27%和23%[13]。糖尿病患者合并高血壓后的癡呆風險提高，而回顧性分析表明，ACE抑制劑或ARB治療能降低癡呆風險[14]。這些藥物對糖尿病新發癡呆患者也可能有延緩癡呆進展的作用。

新型降壓藥物阿利吉侖[15]也屬腎素-血管緊張素系統抑制劑，能經降低血漿腎素活性（plasma renin activity,PRA）阻止血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ、影響血管緊張素Ⅱ的生成，進而減少RAAS中、下游所有有生物活性的內源性物質的生成。由于PRA水平的增高與靶器官（腎臟）的損傷直接相關，故除降壓作用外，阿利吉侖在理論上應還具有心、腎保護作用。“ALTITUDE”研究比較了阿利吉侖和ACE抑制劑或ARB在4 274例2型糖尿病患者中減少心血管或腎臟事件的作用。經中位32.9個月的隨訪，結果發現阿利吉侖組和安慰劑組的主要終點事件發生率間沒有差異。阿利吉侖組患者的尿白蛋白/肌酐比值下降14個百分點，但高鉀血癥（血鉀水平≥6 mmol/L）發生率明顯高于安慰劑組（分別為11.2%和7.2%）。研究認為，阿利吉侖對2型糖尿病患者終點事件的影響無益甚至是有害的[16]。不過，“AVOID”研究發現，使用阿利吉侖聯合氯沙坦治療能顯著降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白/肌酐比值，非常適用于血糖水平控制不佳的患者治療[17]。總之，阿利吉侖用于糖尿病患者治療目前還缺乏循證醫學證據。

3.2 鈣拮抗劑

鈣拮抗劑分二氫吡啶類和非二氫吡啶類兩類，后者主要有維拉帕米和地爾硫?，但在我國較少用于降壓治療。鈣拮抗劑通過阻斷血管平滑肌細胞的鈣離子通道而產生擴張血管、降低血壓的作用。“VALUE”研究證實，使用氨氯地平治療能較纈沙坦更快地達到降壓目標。此外，兩組的主要復合終點心臟致死和致殘的轉歸事件以及次要終點心力衰竭和腦卒中的發生率均無顯著差異，且氨氯地平組的非致死性心肌梗死事件率更低[18]。“ABCD”研究顯示，非洛地平能夠延緩微血管病變進程以及減少卒中發生率，但對心肌梗死和心力衰竭沒有益處[19]。亞組分析還顯示，與依那普利相比，使用尼索地平治療反而會提高致死和非致死性心肌梗死的發生率[20]。但鈣拮抗劑也有其優點：①對糖耐量無不良影響；②降壓作用不受高鹽飲食的影響，適用于我國鹽敏感性高血壓治療；③具有保護血管內皮和抗動脈粥樣硬化的功能，可有效降低卒中事件的發生率；④對血液系統和電解質的影響較ARB輕微。有研究顯示，在2型糖尿病合并高血壓患者中，鈣拮抗劑引起的紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白值的降低以及對血鉀水平的影響較ARB低[21]。2010年發表的《美國糖尿病學會糖尿病診斷和治療指南》指出，對糖尿病合并高血壓患者，應首選ACE抑制劑或ARB治療；如單藥治療效果不佳，可再聯合利尿劑或鈣拮抗劑治療。我國《2012高血壓合并2型糖尿病患者的血壓控制專家指導意見》則指出，糖尿病合并高血壓患者使用鈣拮抗劑的優先級排在ACE抑制劑、ARB、β-受體阻滯劑和低劑量噻嗪類利尿劑后，且應選擇長效制劑[3]。

3.3 利尿劑

我國多用噻嗪類利尿劑、主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺。但因利尿劑可激活RAAS以及對糖、脂肪和電解質代謝有不利影響，故較少單獨用于治療糖尿病合并高血壓患者。“ALLHAT”和“SHEP”試驗都提示，高血壓患者使用氯噻酮或氫氯噻嗪治療有提高新發糖尿病的傾向[22-23]。“INVEST”研究發現，在鈣拮抗劑治療的基礎上加用噻嗪類利尿劑會提高新發糖尿病的發生率并有劑量依賴性趨勢[24]。但“SHEP”試驗發現，老年糖尿病合并高血壓患者使用小劑量氯噻酮能夠降低34%的全部終點事件發生率[25]。目前認為，低劑量噻嗪類利尿劑對糖耐量和血脂的影響微乎其微，可與其他降壓藥物（ACE抑制劑、ARB、β-受體阻滯劑或鈣拮抗劑）聯合使用以更有效地控制血壓。不過，在阿米洛利等保鉀利尿劑或螺內酯等醛固酮拮抗劑合用ACE抑制劑或ARB等降壓藥物治療時需注意發生高鉀血癥的風險。

3.4 β-受體阻滯劑

β-受體阻滯劑通過抑制交感神經活性、減慢心率和抑制心肌收縮力產生降壓作用。“UKPDS”研究證實，聯合使用阿替洛爾和卡托普利強化控制血壓組的所有糖尿病相關終點率都明顯降低，且大血管病變和微血管病變事件均顯著減少[9]。不同的β-受體阻滯劑有不同的特點。對糖尿病合并高血壓患者，卡維地洛能改善內皮功能[26]；高β1-受體選擇性的奈必洛爾無內源性擬交感神經活性且有膜穩定性，并可通過激動β3-受體增強一氧化氮的釋放，故還具有改善冠狀動脈的灌注、舒張外周血管、舒張心肌和增加左心室充盈的作用。卡維地洛和阿羅洛爾還能阻滯α1-受體，從而產生周圍血管舒張作用。

β-受體阻滯劑對糖代謝有不良影響。有研究認為，β-受體阻滯劑可使2型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白值升高并加劇胰島素抵抗現象[27]。“ASCOT-BPLA”和“ALLHAT”研究都提示，β-受體阻滯劑有提高新發糖尿病的傾向[28-29]。“ASCOT-BPLA”和“LIFE”研究還顯示，β-受體阻滯劑防治腦卒中的療效不佳[28,30]。可能是由于過分擔心β-受體阻滯劑的不良反應，國內β-受體阻滯劑在高血壓治療中的使用率僅為2%[31]，而西方國家的這一比例超過30%[32]。β-受體阻滯劑在國內的使用明顯不足，在糖尿病患者中的使用更少。阿替洛爾的國外循證醫學證據較多。有研究顯示，高選擇性的β1-受體阻滯劑如比索洛爾和美托洛爾等對糖代謝的影響較小，而卡維地洛和阿羅洛爾擴張周圍血管的作用能抵消與阻滯β2-受體相關的對糖和脂代謝的負面影響以及冠狀動脈痙攣的不良反應。這些藥物可能更適合用于糖尿病合并高血壓患者。如果患者同時伴有心血管疾病如心力衰竭、心絞痛或心肌梗死，則降壓治療應優先聯合使用β-受體阻滯劑。

3.5 α-受體阻滯劑

只有少數患者在使用選擇性α-受體阻滯劑（哌唑嗪、特拉唑嗪等）進行降壓治療。由于循證醫學沒有證實α-受體阻滯劑有減少心血管事件的有益作用，故現高血壓治療指南已不再推薦α-受體阻滯劑作為一線降壓藥物。“ALLHAT”研究顯示，α-受體阻滯劑雖能有效降低血壓，卻不能減少心血管終點事件風險[22]。此外，α-受體阻滯劑不能減少糖尿病患者的尿微量白蛋白，故僅對重癥或頑固性高血壓在使用ACE抑制劑或ARB、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑治療后血壓仍未達標的2型糖尿病患者才考慮聯合使用。

3.6 聯合治療

最常用的聯合治療方案為ACE抑制劑或ARB聯用鈣拮抗劑和（或）利尿劑。ACE抑制劑或ARB可阻斷鈣拮抗劑和（或）利尿劑所致反射性交感神經張力增加以及腎素-血管緊張素系統激活和心率加快的不良反應。該聯合方案的有效性已得到眾多循證醫學證據的證明。“ASCOT-BPLA”研究顯示，與阿替洛爾聯合芐氟噻嗪相比，鈣拮抗劑聯合ACE抑制劑治療能使收縮壓降低3 mmHg、心血管事件發生率降低16%[33]。“JIKEI HEART”和“KYOTO HEART”研究顯示，ARB聯合鈣拮抗劑治療能較單用鈣拮抗劑更顯著地降低腦卒中風險[34]。“ADVANCE”研究表明，對糖尿病合并高血壓患者，這一聯合治療方案能使大血管和微血管事件發生率降低9%[4]。在ACE抑制劑或ARB聯合鈣拮抗劑和（或）利尿劑方案中，如兩藥聯合治療仍不能有效控制血壓，則可加用第3種藥物，如ACE抑制劑或ARB聯合鈣拮抗劑和噻嗪類利尿劑。美國心臟病協會在其有關難治性高血壓降壓治療的建議中建議聯合使用這3類藥物[35]。存在冠心病或心力衰竭時，應聯合β1-受體阻滯劑治療。如3藥聯合治療仍不能有效控制血壓，需考慮加用第4種藥物，此時往往是ACE抑制劑或ARB聯合鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑。

不被推薦的聯合治療方案有：①ARB聯合ACE抑制劑。“ALTITUDE”和“ONTARGET”研究已經證實，這類聯合治療沒有任何益處，且有更多的不利影響[36-37]。但對存在蛋白尿或心力衰竭患者，這類聯合治療可能有一定的益處。②利尿劑聯合β-受體阻滯劑。這類聯合治療對糖代謝有不利影響，不推薦用于糖尿病患者。

4 結語

糖尿病合并高血壓患者的心血管事件風險較高，而嚴格控制血壓并使之達標能顯著降低風險，故降壓達標十分重要。在臨床上，醫師應根據患者的心血管危險因素、靶器官損害程度和合并疾病等具體情況，合理選擇并制定適合患者的個體化治療方案，從而最大程度地減少遠期心、腦血管事件及總死亡風險。

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