腸促胰島素相關藥物的不良反應

馮波

（同濟大學附屬東方醫院內分泌科 上海 200120）

作為一類2型糖尿病治療新藥，腸促胰島素相關藥物因具有獨特的作用機制，臨床應用前景良好，但安全性仍受到廣泛關注。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動劑包括艾塞那肽和利拉魯肽，需注射給藥；二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，可口服給藥。本文概要介紹腸促胰島素相關藥物的不良反應。

1 GLP-1 受體激動劑的不良反應

1.1 艾塞那肽

艾塞那肽的常見不良反應有惡心、嘔吐和腹瀉等，發生這些不良反應的風險比分別為3.17、3.52和2.27，多出現在治療初期且是暫時的，嚴重程度也在輕到中度范圍[1-2]。不過，仍有4%的患者因不能耐受艾塞那肽的胃腸道反應而中止治療[3]。

艾塞那肽單藥或與二甲雙胍聯合治療發生與艾塞那肽相關的低血糖幾率約為5%[4]，而與磺脲類藥物聯合治療的此低血糖發生率會明顯增高。艾塞那肽治療的低血糖發生率較甘精胰島素和預混胰島素低[2,5]，夜間低血糖發生率也較胰島素低。

艾塞那肽治療與胰腺炎相關，但確實的因果關系尚未證實。一項大型回顧性研究比較了2005-2008年使用艾塞那肽或西格列汀治療患者與使用二甲雙胍或格列苯脲治療患者間的胰腺炎發生風險，發現使用艾塞那肽治療患者發生胰腺炎的風險為13%、使用西格列汀治療患者發生胰腺炎的風險為12%，與使用二甲雙胍或格列苯脲治療患者的風險相當[6]。一項對25項臨床研究的薈萃分析顯示，艾塞那肽治療與急性胰腺炎無關（風險比為0.84）[7]。臨床資料顯示，2型糖尿病患者發生胰腺炎和膽道疾病的風險分別是無2型糖尿病者的2.83倍和1.91倍；45歲以上的2型糖尿病患者發生胰腺炎的風險是同年齡段無2型糖尿病者的2.44倍[8]。盡管如此，在艾塞那肽治療的初始和加量階段仍應密切關注患者有無胰腺炎的體征和癥狀，如見患者疑患胰腺炎，應立即停用艾塞那肽并給予適當的臨床處理。對確診的胰腺炎患者，禁用艾塞那肽；對有胰腺炎病史的患者，也不應選用艾塞那肽。

上市后的臨床數據顯示，艾塞那肽治療會影響患者的腎功能，包括引起血肌酐水平升高、腎損傷、腎功能不全加重和急性腎衰竭，后者有時需要進行血液透析或腎移植[9]。但在許多患者中，及時給予支持治療或停用有潛在腎損害作用的藥物可使患者的腎功能改變發生逆轉。艾塞那肽禁用于重度腎功能不全（血肌酐清除率＜30 ml/min）患者；對中度腎功能不全（血肌酐清除率為30～50 ml/min）患者，在艾塞那肽治療的初始和加量（從5 μg到10 μg）階段應特別注意其腎功能情況[9]。

此外，在艾塞那肽治療患者中有6%出現了對此藥的高滴度抗體，其中在1/2（占總試驗人數的3%）的患者中發生了降血糖效果下降[9]。艾塞那肽治療至今未見與甲狀腺癌發生有關[7]。

1.2 利拉魯肽

一項代號為“LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）”的臨床開發計劃顯示，利拉魯肽的主要不良反應是惡心（45%）、嘔吐（56%）、腹瀉（19%）和輕微低血糖（＜10%）[10]。其中在LEAD-6研究中，利拉魯肽治療患者發生惡心后的持續時間較艾塞那肽治療患者短，輕微低血糖癥狀的發生率也較艾塞那肽治療患者低，但利拉魯肽治療組的惡心發生率仍較艾塞那肽治療組高（分別為5.1%和2.6%），低血糖發生率亦較艾塞那肽治療組高（分別為7.2%和4.7%）[11]。耐受性方面，利拉魯肽治療在6項LEAD研究中的表現相似，有10%～30%的患者發生了短暫的惡心，大多數低血糖事件的嚴重程度為輕度。

利拉魯肽治療與胰腺炎的關系也備受關注，但與艾塞那肽的情況相似，因果關系目前并未確立[10,12-13]。美國FDA在分析利拉魯肽新藥申請資料后發現，利拉魯肽暴露組和非暴露組的胰腺炎發生率分別為2.2例/1 000患者-年和0.6例/1 000患者-年[14]。不過，最近完成的一項對25項臨床研究的meta分析顯示，利拉魯肽治療與急性胰腺炎的發生無關（風險比為0.97）[7]。

利拉魯肽在嚙齒動物中有促進甲狀腺C細胞增殖的作用，故其治療與甲狀腺癌的關系備受重視。美國FDA分析利拉魯肽新藥申請資料后發現，利拉魯肽暴露組發生甲狀腺乳頭瘤的幾率為1.6例/1 000患者-年，而此幾率在艾塞那肽暴露組是0.6例/1 000患者-年[14-15]。meta分析顯示，利拉魯肽治療與甲狀腺癌發生風險提高無關（風險比為1.54）[7]。

在臨床試驗中，利拉魯肽暴露組中共有8.6%的患者產生了低滴度的抗利拉魯肽抗體。此外，在一項利拉魯肽單藥治療52周的試驗中，6.9%的患者產生了對內源性GLP-1的交叉抗體；在另一項利拉魯肽聯合治療26周的臨床試驗中，4.8%的患者產生了這一抗體。但此抗體產生的臨床意義尚不明確[16]。

2 DPP-4抑制劑的不良反應

2.1 西格列汀

西格列汀治療的耐受性良好，低血糖發生率較格列吡嗪治療組低（分別為5%和32%，P＜0.001），同時患者體重平均降低了1.5 kg[17]。近期一項對合計包括10 246例患者的19項隨機、雙盲臨床試驗的meta分析顯示，西格列汀暴露組和非暴露組的總不良反應發生率相似[18]。對藥物相關性不良反應數據進行進一步的分析發現，非暴露組的低血糖、腹瀉、腹痛、胃炎、體重增加和感覺異常的發生率更高。西格列汀暴露組的常見不良反應（發生率≥5例/100患者-年）包括低血糖、上呼吸道感染、腹瀉、鼻咽炎、流感樣癥狀和頭痛；非暴露組發生率較高的不良反應是低血糖、腹瀉、上呼吸道感染和流感樣癥狀。西格列汀暴露組的鼻咽炎和頭痛發生率在數值上略高于非暴露組。西格列汀暴露組和非暴露組間發生率差異最大的兩種不良反應是低血糖和腹瀉，分析顯示非暴露組的低血糖和腹瀉發生率更高，這可能與此組患者同時還使用了磺脲類或胰島素類藥物和二甲雙胍有關。排除磺脲類和胰島素類藥物影響后的亞組匯總分析顯示，西格列汀暴露組（n=4 175）和非暴露組（n=3 572）的低血糖發生率分別為3.1例/100患者-年和3.3例/100患者-年；同樣，排除二甲雙胍影響后的亞組匯總分析顯示，西格列汀暴露組（n=3 904）和非暴露組（n=3 310）的腹瀉發生率分別為4.9例/100患者-年和5.0例/100患者-年。這些差異均無統計學意義。

使用西格列汀治療不會提高患者的心血管不良事件發生率。西格列汀暴露組的心血管事件發生率為0.6例/100患者-年、非暴露組為0.9例/100患者-年，組間差異無統計學意義。

該薈萃分析還進行了與惡性腫瘤（排除非黑素瘤皮膚癌）相關的敏感性分析，結果顯示西格列汀暴露組和非暴露組均為0.8例/100患者-年。對非惡性贅生物，報道較多的為平滑肌瘤和脂肪瘤，發生率在兩組中相似且均較惡性腫瘤的發生率更低。

在該薈萃分析中，血管神經性水腫的發生率在使用血管緊張素轉化酶抑制劑的患者中是0.06例/100患者-年（西格列汀暴露組）和0.08例/100患者-年（非暴露組），在未使用血管緊張素轉化酶抑制劑的患者中是0.03例/100患者-年（西格列汀暴露組）和0.04例/100患者-年（非暴露組）。皮疹是發生率≥1例/100患者-年的唯一一種皮膚相關不良反應。西格列汀暴露組和非暴露組的骨折、感染和肝轉氨酶水平升高的發生率的組間差異也無統計學意義。

2.2 維格列汀

同其他DPP-4抑制劑相同，維格列汀治療也具有較好的安全性和耐受性，低血糖風險低且不增加體重[19]。

仍有維格列汀治療引發胰腺炎的報道。但一項對38項臨床試驗、合計包括8 000多例患者的薈萃分析顯示，維格列汀暴露組和非暴露組中發生胰腺炎的患者數分別為10和11例[20]，表明維格列汀治療不會提高胰腺炎的發生率。

曾有臨床報道稱，維格列汀每日1次口服100 mg治療患者的肝轉氨酶水平升高發生率較其每日2次、每次口服50 mg治療組和安慰劑組高。為此，維格列汀的推薦劑量方案已被改為每日2次、每次口服50 mg，同時需在患者開始用藥前和用藥第1年內每3個月、此后每年各檢測1次肝功能[21]。一項薈萃分析發現，肝轉氨酶水平升高發生率（＞3倍正常值）在維格列汀單藥治療組和維格列汀聯合其他降血糖藥物（雙胍類、磺脲類、格列酮類、胰島素類藥物）治療組間沒有統計學差異，且肝轉氨酶水平升高與膽紅素水平升高不相關[20]。

動物實驗發現，維格列汀和沙格列汀可引起猴發生壞死性皮膚損害，但其他DPP-4抑制劑無此現象。所有DPP-4抑制劑在臨床試驗中均未被發現可引起壞死性皮膚損害[22]。維格列汀每日1次50 mg（n=26）和每日2次、每次50 mg（n=95）治療的皮膚相關不良反應（潰瘍、水皰、皮膚損害）發生率分別為1.3%和1.6%，非暴露組為1.3%（n=78）。輕度腎功能不全不是全部不良反應的前兆影響因素[20]。

2.3 沙格列汀

沙格列汀治療對患者體重無顯著影響，主要不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、尿路感染、關節痛、惡心和咳嗽等。有一些臨床試驗發現，沙格列汀可輕度、可逆性地、劑量依賴性地降低患者的淋巴細胞計數，但這一情況在其他DPP-4抑制劑中未有報道，臨床意義也尚不明確[23-24]。一項對5項臨床試驗的meta分析評估了沙格列汀每日1次口服2.5、5或10 mg治療對患者、尤其是≥65歲的老年患者的有效性和安全性，發現尿路感染、鼻咽炎、腹瀉和背痛是老年患者的最常見不良反應，其中背痛發生率高于安慰劑組（分別為7.7%和4.4%）[25]。

2.4 阿格列汀

阿格列汀治療的不良反應包括感染、胃腸道反應和頭痛等。阿格列汀治療組的皮膚不良反應（多數表現為瘙癢）發生率（12.8%～15.2%）是安慰劑組（6.3%）的2倍多[26]。老年（≥65歲）患者的不良反應發生率顯著高于非老年（＜65歲）患者。在總患者人群中，阿格列汀治療的最常見不良反應是鼻咽炎和尿路感染（發生率均＜5%）[27]。

2.5 利格列汀

利格列汀治療的不良反應總發生率高于安慰劑組（分別為5.1%和3.6%），最常見不良反應是頭痛、高血壓和背痛[28]。

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